郝 娟，吕 靖，邢 枫，杨全军，刘成海,4

1 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082； 2 上海中医药大学附属曙光医院 肝病研究所，上海 201203； 3 上海交通大学附属第六人民医院 药剂科，上海 200233； 4 上海市中医临床重点实验室，上海 201203

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝病，以血清抗线粒体抗体阳性和肝内小胆管进行性非化脓性破坏为特征，最终发展为胆汁淤积性肝硬化[1]。PBC的发病机制尚未阐明，可能是遗传易感性和环境触发等多因素引起自身免疫功能紊乱，导致T淋巴细胞特异性攻击胆管上皮细胞[2]。目前，使用免疫抑制剂治疗PBC的临床疗效甚微，不良反应严重[3]。减少毒性胆汁酸蓄积是治疗PBC的重要靶点，但有部分患者生化应答不佳。现就PBC的干预药物作一综述。

1 改善胆汁酸代谢药物

1.1 熊去氧胆酸(UDCA) UDCA是食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗PBC的一线药物，具有增加循环胆汁酸池亲水性、刺激肝细胞分泌胆汁、抗炎和免疫调节等功能[4]。UDCA推荐剂量为13～15 mg·kg-1·d-1，分次或顿服，不良反应较少[5-6]。PBC确诊后主张早期启动UDCA标准化治疗。如不采取治疗，肝脏组织学平均1.5年进展1期[7]。

UDCA治疗可改善PBC患者的肝生化指标。临床首次随机对照研究[8]观察到UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1，周期2年，病例数73例)治疗后血清TBil、ALP、ALT、AST、GGT及IgM水平均较安慰剂组明显下降。朱疆依等[9]评估不同阶段PBC患者对UDCA的疗效，结果显示第2期PBC患者出现了良好的生化应答和肝脏组织病理改善，效果优于第3期和第4期，这一结果表明及早使用UDCA治疗有助于缓解疾病进展。

UDCA治疗可改善PBC患者肠道菌群及脑缺血缺氧。Tang等[10]研究发现PBC患者肠道微生物多样性显著降低，与PBC密切相关的特征是4个菌属丰度下降和8个菌属丰度上升，经过UDCA治疗6个月后，6个PBC相关菌属的丰度发生逆转。Duszynski等[11]使用近红外光谱发现PBC患者存在脑缺氧、脑血红蛋白浓度升高和脑血管活性改变，而这在UDCA治疗生化应答者中得到部分逆转。

UDCA治疗可提高PBC患者的无肝移植生存率。一项国际队列研究[12]纳入了3902例PBC患者，其中3529例患者接受UDCA治疗，373例未接受治疗，中位随访时间为7.8(4.1～12.1)年，结果有721例UDCA治疗者和145例未治疗者发生死亡或肝移植；UDCA治疗者的10年累积无肝移植生存率为79.7%，未治疗者为60.7%(P<0.001)；UDCA与肝移植或死亡风险相关(P<0.001)；UDCA治疗1年后生化应答不佳者的肝移植或死亡风险明显低于未治疗者(P<0.001)。

UDCA治疗后的生化应答情况影响PBC患者预后。目前有多种模型用于评价UDCA治疗后的生化应答，常用的有巴塞罗纳标准[13]、巴黎Ⅰ标准[14]、巴黎Ⅱ标准[15]和多伦多标准[16]等。一项临床多中心队列研究[17]共纳入3224例服用UDCA治疗的PBC患者，中位随访时间8.1年，结果显示UDCA治疗1年后无生化应答且AST/PLT指数(APRI)>0.54者10年肝硬化相关并发症的发生率为37.4%，而发生生化应答且APRI≤0.54者的发生率仅为3.2%。Ornolfsson等[18]根据巴黎Ⅰ和巴黎Ⅱ标准评估显示UDCA治疗后生化应答欠佳与肝硬化出现和高病死率显著相关。此外，UDCA治疗后生化应答者可获得与健康人群相似的生存期[19]。

对UDCA治疗无生化应答的PBC患者，目前尚无统一的治疗方案。约有1/3的PBC患者对UDCA治疗无生化应答，这类患者病情进展较快[20]。奥贝胆酸(OCA)、布地奈德及贝特类降脂药物可考虑用于此类患者的治疗，但其长期疗效仍需临床进一步验证[6]。

1.2 奥贝胆酸(OCA) 2016年5月27日美国FDA批准了PBC最新治疗药物OCA，用于对UDCA治疗生化应答不佳者或不耐受UDCA者。OCA又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物。OCA是法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂，主要作用是通过激活FXR，间接抑制胆固醇7-羟化酶的基因表达，降低糖异生和甘油三酯循环，促进胰岛素敏感性，抑制胆汁酸的生物合成，保护肝细胞[21-22]。Zhou等[23]研究表明较低剂量OCA联合凋亡抑制剂可有效抑制肝星状细胞的激活，这代表一种新的抗肝纤维化治疗策略。

OCA治疗可进一步提高PBC患者的生化应答，但同时也出现了瘙痒、血脂升高等不良反应。Hirschfield等[24]采用3种不同剂量OCA(10 mg/d、25 mg/d、50 mg/d)治疗对UDCA无生化应答的PBC患者，结果显示OCA治疗组的ALP水平较安慰剂组明显下降(P<0.000 1)；GGT和ALT水平也下降明显；然而，随OCA剂量增加瘙痒症状有所加重。另一项为期1年的Ⅲ期临床随机双盲试验[25]减少了OCA剂量，217例UDCA治疗无生化应答的PBC患者随机分成OCA 10 mg/d组、OCA 5～10 mg/d组和安慰剂组，生化应答判定标准设定为：ALP不超过正常值上限1.67倍，TBil正常，或ALP下降至少15%，结果显示安慰剂组、OCA 10 mg/d组和OCA 5～10 mg/d组生化应答率分别是10%、47%和46%；OCA 5～10 mg/d组、OCA 10 mg/d组和安慰剂组瘙痒症发生率分别是56%、68%和38%。可见，OCA治疗可获得更佳的生化应答效应，但增加OCA剂量并不能使患者获益。

此外，OCA价格昂贵，国内尚未推广使用。有研究[26]显示UDCA和UDCA+OCA治疗的质量调整寿命年是10.74年和11.78年，对应的花费是14.23万美元和63.39万美元，也就是说，OCA的47.37万美元/质量调整寿命年的成本效益比超出美国普通人10万美元/质量调整寿命年的可承受范围，使得OCA即使在美国也不是一种划算的药物。2017年9月美国FDA发布了关于OCA在中重度肝损伤患者中的给药警告，不推荐在失代偿期肝硬化PBC患者中使用OCA。

2 免疫抑制剂

2.1 布地奈德 布地奈德是一种高效的糖皮质激素，与受体的结合活性比泼尼松龙强15～20倍，能阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达，限制T淋巴细胞的活化，选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体。其通过肝脏的首过效应达90%，全身副作用的风险远低于经典的类固醇，这一点对于伴有骨质疏松症的PBC患者来说非常重要[27]。Leuschner等[28]用UDCA 联合布地奈德治疗PBC患者，结果显示联合治疗后肝酶、IgM和IgG水平改善明显(P<0.05)，肝组织学评分显著下降(P<0.001)，但骨量下降也很明显(P=0.043)。Angulo等[29]采用UDCA联合布地奈德治疗PBC患者，结果观察到虽然TBil和ALP下降显著(P=0.001)，但引起的骨量减少更加明显(P<0.001)。Hempfling等[30]研究布地奈德在PBC Ⅰ/Ⅱ期和Ⅳ期患者中的药动学和药效学，结果显示布地奈德有增加Ⅳ期PBC患者门静脉血栓形成的风险，早期PBC患者是否采用布地奈德联合UDCA治疗尚需进一步评估。还有专家[31]提出布地奈德联合OCA治疗PBC的设想，但尚未进行临床观察。因此，期待更大的临床试验来检测布地奈德对PBC患者的疗效和安全性。

2.2 其他免疫抑制剂 硫唑嘌呤片、吗替麦考酚酯片及甲氨蝶呤片是临床常用的免疫抑制剂，均具有抑制淋巴细胞增殖作用。临床研究[32]显示硫唑嘌呤对PBC患者的瘙痒症状无作用，对病死率也无改善，且不良事件如皮疹、严重腹泻及骨髓抑制等不容忽视。Talwalkar等[33]调查表明吗替麦考酚酯片与PBC的重要临床益处无关。甲氨蝶呤对PBC患者病死率及肝移植需求的影响并无差异，虽可能有益于瘙痒评分、血清ALP及IgM的改善，但这些不足以支持甲氨蝶呤适用于PBC患者[34]。

可见，免疫抑制剂对PBC患者的疗效和安全性尚不确定。对UDCA应答不佳的PBC患者需全面评估病因，慎重使用免疫抑制剂。

3 贝特类药物

贝特类药物是常用的降血脂药物，是过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂，具有抗胆汁淤积、抗炎及抗纤维化作用，对UDCA应答不佳PBC患者显示出一定的疗效[35-38]。一项Meta分析[39]观察苯扎贝特联合UDCA治疗难治性PBC患者的疗效，结果显示联合治疗可显著改善PBC患者的生化应答反应及瘙痒评分。Corpechot等[40]观察到使用UDCA联合苯扎贝特治疗后生化应答率明显高于安慰剂组和UDCA单药组。Honda等[41]研究显示UDCA联合苯扎贝特治疗后，PBC患者的GLOBE评分和UK-PBC评分均得以改善。另有报道[42]显示UDCA联合苯扎贝特治疗对纤维化程度轻、胆汁淤积严重的PBC患者有效，对ALP未完全正常化的晚期患者仍有发生严重事件的风险。王璐等[43]使用非诺贝特联合UDCA治疗对UDCA应答不佳的PBC患者，结果发现血清ALP、AST、ALT和GGT水平均明显降低，5年、10年和15 年非肝移植生存率明显高于单药UDCA治疗组。可见，对UDCA生化应答不佳的PBC患者及早联合贝特类药物，可获得更佳的生化应答，但远期预后尚需进一步验证。

4 中医药治疗

4.1 证型辨识 中医学理论中无PBC病名，基于PBC的临床特征和疾病发展史，可将其归属于“虚劳”、“胁痛”、“黄疸”、“积聚”和“鼓胀”等范畴。中医学的辨证方法主要包括八纲辨证、卫气营血辨证、六经辨证、三焦辨证和脏腑辨证等。“证”是中医学认识和治疗疾病的核心，表现出一组特定的综合揭示疾病本质的症状和体征。只有将“证”辨别清楚，才能拟方施治。程良斌等[44]用气血津液和脏腑辨证将PBC分为肝郁脾虚证、湿热蕴结证、湿滞血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证和脾阳不振证。张宁等[45]对已发表的PBC中医证候类文献进行整理，结果发现排在前6位的证型为：肝郁脾虚、肝肾阴虚、湿热瘀血、湿热蕴结、脾胃气虚和湿滞血瘀。

4.2 辨证论治 “辨证论治”是中医学诊治疾病的基本原则。刘贝等[46]认为PBC可从以下证型进行论治：肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、肝胆湿热证、瘀血阻络证和瘀热互结证。常占杰教授[47]认为脾胃亏虚证贯穿于PBC的整个病程，治疗中应顾护脾胃，以四君子汤为基础方；无症状期且肝功能正常者以肝郁脾虚证多见，治以健脾疏肝，方选黄芪四君子汤合柴胡疏肝散；无症状期且肝功能异常者以瘀血阻络证多见，治以健脾活血，方选黄芪四君子汤合膈下逐淤汤加减；症状期以肝血虚夹杂湿热证多见，治以健脾养血、利湿退黄为主，方选黄芪四君子汤合四物汤加减；肝功能失代偿期以肝脾肾亏虚夹杂水湿证多见，治以健脾利水或健脾化湿、健脾养血止血，方选黄芪四君子汤合归脾汤加减。可见，PBC病变部位主要在肝、脾、肾三脏，病理因素以气滞、血瘀、湿热、气虚、阴虚为主。

4.3 中西医联合应用 在UDCA基础上联合中医辨证论治可改善PBC患者的临床症状和生化应答。陈佳良等[48]研究UDCA联合中药治疗PBC患者的疗效，中药汤剂包括逍遥散和茵陈蒿汤，中成药限于鳖甲软肝胶囊、扶正化瘀胶囊、九味肝泰胶囊和茵栀黄胶囊，结果显示PBC患者的整体生化应答率为35.0%，UDCA联合中药组为43.0%，UDCA单药组为27.9%，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。杨磊等[49]采用UDCA联合养阴通络汤治疗PBC患者，结果发现联合治疗后中医症状积分明显下降。中西药联用可取得较好的疗效，但临床规范化设计、疗效标准化评价体系尚需进一步完善，以明确中西药联用的疗效优势与作用特点。

5 潜在药物靶点

开发新的药物靶点对于难治性PBC患者来说是非常重要的。临床和实验数据证实了PBC的免疫发病机制，表明免疫疗法可能是一种有前途的治疗选择[50]。Li等[51]观察到高细胞毒性杀伤细胞凝集素样受体G1(killer cell lectin-like receptor G1，KLRG1)阳性表达的淋巴细胞大量浸润PBC肝门静脉，肝脏KLRG1基因的表达和KLRG1+淋巴细胞的丰度与肝移植和血清ALP水平呈正相关，这一结果提示靶向KLRG1+淋巴细胞可作为开发PBC治疗药物的合理途径。Vignoli等[52]研究结果显示PBC的血清代谢特征为丙酮酸、柠檬酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和乳酸水平的改变，呈现出独特的代谢组学指纹，这导致人们推测能量代谢受损可能与肠道菌群改变有关，这些数据为了解PBC的致病机理和检测新的治疗靶标提供了线索。

总之，UDCA是治疗PBC的一线药物，OCA、贝特类或免疫抑制剂等药物虽可进一步提高生化应答率，但需密切监测药物安全性。中医学者可根据PBC患者的体质辨清虚实主次，调整脏腑功能，达到阴阳平衡。