程 娜，杨 京

贵州医科大学附属医院 感染科，贵阳 550004

肝硬化是由一种或多种原因引起的慢性肝病，在我国，最常见的为乙型肝炎肝硬化，2%～5%的乙型肝炎肝硬化患者可演变为原发性肝癌[1-2]。这不仅威胁着公众的健康，也给中国的经济和社会发展带来了巨大的压力。近年来，有研究者[3-4]指出可通过新型无创检查来评估乙型肝炎纤维化程度,这为乙型肝炎肝硬化患者的管理带来方便；但若能够研究出乙型肝炎肝硬化的易感因素，从源头上阻断其进展，为乙型肝炎肝硬化的预防及早期治疗寻找更简便、有效的方法，将进一步缓解社会压力。

雌激素具有普遍的生物学效应，其效用由雌激素受体(estrogen receptor，ER)介导，雌激素的最终功能不仅与雌激素的分泌和代谢有关，而且与ER的表达及功能状态有关。随着基因组学的不断发展，一些研究人员发现ERα基因多态性与乙型肝炎肝硬化有关。因此，本文收集了近年来的相关文献，并回顾了ERα基因多态性及与乙型肝炎肝硬化的关系。

1 雌激素与ER

雌激素是一种小的亲脂性物质，可以直接渗透到靶细胞的细胞质或细胞核中，通过结合ER，改变靶细胞的功能。ER通过其位点特异性DNA和其他共调节蛋白相互作用，在基因调控水平上介导雌激素的大部分生物学效应。雌激素的生理作用主要通过ER的两种亚型ERα和ERβ体现[5]。有学者[6]指出，在男性和女性的非再生组织中，中枢神经系统同时存在ERα和ERβ，肝组织中存在大量的ERα。近年来，有研究[7]表明ERα和ERβ在慢性乙型肝炎和乙型肝炎相关肝癌患者中表达。此外，在他们的早期研究[8]中，ERα的单倍型29C- IVS1-401C不仅可以增加HBV感染的清除，还可以降低乙型肝炎肝硬化和乙型肝炎相关肝癌的易感性。由此推测，ERα的表达和功能状态可能与HBV感染疾病的进程有关。

2 ERα基因多态性

遗传多态性是指生物群体中存在2种或多种离散变异体或等位基因[9]，通常包括3大类：DNA片段长度多态性、DNA重复多态性和单核苷酸多态性;其中，单核苷酸多态性是人类基因组中最常见的遗传变异形式，与人口多样性、个性、对疾病的易感性和个体对药物的反应密切相关[10]。近年来，ERα PvuⅡ(rs2234693)和 XbaⅠ(rs9340799)位点的基因多态性已被广泛研究，因为它们可能与肥胖症、严重的先兆子痫、前列腺癌、阿尔兹海默症等多种复杂疾病相关[11-14]。此外，有研究[15]发现，位于ERα基因第一外显子的29T/C(rs2077647)位点的 T等位基因可能与乙型肝炎相关的肝细胞癌有关。所以，ERα的不同表达可引起不同的生理效应，从而可能进一步影响乙型肝炎后肝硬化的发生、发展及预后。

3 雌激素与乙型肝炎肝硬化的关系

有数据[16]显示，乙型肝炎肝硬化的男女发病率约为4∶1；在苏丹人群中，男性的HBV感染率和肝硬化发生率明显高于女性，并且女性患者中45岁以上增加明显[17]。国外有学者[18]研究发现雌激素缺乏可以增强硫代乙酰胺诱导的SD大鼠肝纤维化，雌激素缺乏可能增加更年期女性的肝纤维化程度。另外，Sinclair等[19]发现在研究中的男性肝硬化人群中，具有较高的血清雌酮患者有更高的MELD(终末期肝病模型)评分且和个体不良健康结局相关，血清雌酮可能是该人群健康不良的新标志；Pereira等[20]发现在男性肝硬化和危重症患者中，血清雌二醇水平明显高于生理值，且血清雌激素值与MELD评分呈正相关。国内有研究者通过前瞻性队列研究[21]发现在慢性乙型肝炎女性患者中，绝经和初潮年龄较晚是其肝纤维化进展的独立危险因素；Zhang等[22]认为雌激素疗法可改善肝纤维化并抑制肝星状细胞的活化，但外源性雌激素的给药会带来一些潜在的风险，而诸如ER选择性激动剂之类的特定雌激素衍生物或活性雌激素代谢物将提供新的治疗机会，减少肝硬化治疗中的不良副作用。以上资料表明，雌激素与乙型肝炎肝硬化的发生发展有一定相关性，雌激素的异常状态可能促进乙型肝炎肝硬化的形成与进展，故深入研究其影响机制对乙型肝炎肝硬化的预防及治疗有重要的临床价值。

4 ERα基因多态性与乙型肝炎肝硬化的关系

由于遗传结构的差异，不同个体在外界环境的影响下容易发生某种相应的与基因相关的疾病[23]。有研究[24-25]报道了ERα基因多态性与慢性HBV感染和其他慢性肝病的易感性相关。Deng等[24]发现，作为单倍型标记单核苷酸多态性，ERαrs2077647 T/C基因型对持续性HBV感染和HBV相关肝细胞癌的易感性有影响。此后陆续有研究人员通过研究不同ERα位点的基因型，发现ERα基因多态性与乙型肝炎肝硬化有关，部分位点多态性导致乙型肝炎肝硬化的发生风险增高，部分位点使其风险性降低。因此，有理由认为ERα可能是乙型肝炎肝硬化的生物学候选易感基因。

周宁等[26]对甘肃汉族人群中104例慢性乙型肝炎患者、68例乙型肝炎肝硬化患者和80例健康对照者进行了研究，对比了他们ERα-29基因座的 TT、TC、CC基因型和T、C等位基因频率。结果表明，2个病例组的TT基因型均显着增加;根据乙型肝炎肝硬化组中患者的疾病程度不同，将其分为代偿组与失代偿组，并分别与健康对照组的基因型及等位基因频率进行对比研究，结果显示，与正常对照组相比，代偿组和失代偿组存在显著差异，但代偿组与失代偿组之间无显著差异。然而，在失代偿组中，TT基因型显著升高。这表明ERα-29多态性与乙型肝炎肝硬化有关，TT基因型可能是乙型肝炎肝硬化的遗传易感因素。

张焜和[27]以168例乙型肝炎肝硬化患者为病例组，155例无症状乙型肝炎表面抗原阳性患者为对照组，ER1+29的基因型和等位基因频率分析表明TC基因型是易感基因，T等位基因与乙型肝炎肝硬化相关性较弱;对女性样本的单变量分析显示，ER1+29基因多态性与女性乙型肝炎肝硬化的易感性相关，可能的易感性和保护基因型分别是TC和CC基因型，T是易感等位基因。可以看出，与男性乙型肝炎肝硬化患者相比，女性乙型肝炎肝硬化的易感因素可能与遗传因素相关。

刘岩[28]检测了112例慢性乙型肝炎患者、65例乙型肝炎肝硬化患者、107例HBV相关肝癌患者和105例健康对照者ER基因 XbaⅠ基因座的 AA、AG、GG基因型和A、G等位基因，分析了PvuⅡ基因座的TT、TC、CC基因型，T、C等位基因频率以及单倍型的构建。结果表明，与对照组相比，3个病例组AA、AG、GG基因型频率和G等位基因频率分布无显着差异，这表明XbaⅠ基因座多态性可能与乙型肝炎肝硬化无显著相关性;但病例组的TC、CC基因型和C等位基因频率差异显着，并与TT基因型进行比较，TC基因型使肝硬化的风险增加1.35倍，CC基因型使肝硬化的风险增加1.92倍。这些结果表明，TC和CC基因型可能是乙型肝炎肝硬化的遗传易感基因。此外，肝硬化和肝癌组中的 AC单倍型频率较对照组显著升高，而且 AC单倍型增加了1.22倍的肝硬化风险，这表明 AC单倍型也可能是乙型肝炎肝硬化的遗传易感基因型。

Liu等[29]评估了广西壮族人群中389例受试者的 ESR1 PvuⅡ(rs2234693)和 XbaⅠ(rs9340799)基因多态性，其中包括284例肝病患者(慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、乙型肝炎相关肝癌)和105例健康对照者，并发现与 TT基因型相比，PvuⅡ基因座的 CC基因型与乙型肝炎肝硬化的高风险相关;根据年龄、性别、吸烟和饮酒进行的二元logistic回归分析显示，TC基因型与乙型肝炎肝硬化之间无显著相关性，XbaⅠ基因座的基因型和等位基因频率在患者和健康人群之间也没有显著差异。

晏泽辉[30]对464例乙型肝炎肝硬化患者和469例HBV感染无症状携带者(对照组)进行ERα基因多态性分析。主要包括 IVS1 T-401C(rs2234693)、 T29C(rs2077647)、 A252966 G(rs9322354)3个位点，结果显示，乙型肝炎肝硬化患者 IVS1T-401C和T29C的C等位基因频率显着高于对照组;调整年龄、性别等相关因素后，结果显示IVS1 T-401C和T29C的两个单核苷酸多态性与乙型肝炎肝硬化的易感性显著相关，具有 IVS1 T-401C基因座的CC基因型的个体和具有T29C基因座的CC基因型的个体对乙型肝炎肝硬化的易感性显著升高；并且，ERα基因单倍型29C-401C也增加了乙型肝炎肝硬化的易感性。据推测，ERα基因多态性与乙型肝炎肝硬化有关。

Yan等[31]对2404例中国HBV携带者的 c.30 T>C(rs2077647)和 c.453-397 T>C(rs2234693)多态性进行的研究发现，ERα基因的 c.30C等位基因、c.453-397C等位基因和它们组成的CC单倍型对乙型肝炎肝硬化的敏感性高于同一基因座的T等位基因。为了验证相关遗传变异的生物学功能，功能分析结果显示c.453-397T>C多态性可能是个体对乙型肝炎肝硬化遗传易感性的一部分。这表明ERα基因多态性可能是乙型肝炎肝硬化的遗传易感因素。

5 小结与展望

关于ERα基因多态性与乙型肝炎后肝硬化关系相关性的研究，目前的结果并不完全一致。一些研究者认为，ERα-29(rs2077647)基因座的 TT基因型、ERα PvuⅡ(rs2234693)基因座的TC和CC基因型、ERα XbaⅠ(rs9340799)与PvuⅡ基因座的AC单倍型可能与乙型肝炎肝硬化的易感性有关；另一些研究者认为，ERα29(rs2077647)基因座的 C/ C基因型、ERα IVS1 T-401C(rs2234693)与ERα T29C(rs2077647)基因座的29C-401C单倍型可能是乙型肝炎肝硬化的遗传易感性。造成这种结果的原因可能与研究的样本量、基因位点、年龄、性别、地理、环境、种族等的差异有关，这就需要今后进行大样本量、多位点、多地域、尽可能地校正多因素的研究来验证。现在的研究表明ERα基因多态性与乙型肝炎肝硬化有一定相关性，那么，ERα基因多态性是否与HBV感染相关的急性肝衰竭及肝细胞癌等有关，需进一步研究。期望通过研究ERα基因多态性与HBV感染结果的相关性，在临床上有选择地为预防HBV感染者病情加重的治疗提供理论依据和新思路。