刘锦锋, 陈天艳, 陈耀龙, 赵英仁

1 西安交通大学第一附属医院 感染科, 西安 710061； 2 兰州大学基础医学院循证医学中心, 兰州 730000；3 世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心； 4 GRADE中国中心； 5 亚洲指南联盟

2011年，美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)对已使用20年的临床实践指南的定义进行了修改，强调指南应基于系统评价证据，平衡不同干预措施利弊，在此基础上形成能够为患者提供最佳保健服务的推荐意见[1]。《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》(下称《指南》)[2]由中华医学会感染病学分会发起，联合感染、肝病、妇产、生殖及循证医学等多学科专家，严格遵守IOM对指南的最新定义和《世界卫生组织指南制订手册》[3]的规范和流程，运用证据推荐分级的评估、制订与评价方法(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)[4],历时近2年完成。《指南》发表后，在巡讲和宣贯过程中，受到相关领域专家及临床医师的积极评价，并逐步应用于临床实践。近期我们也注意到部分专家对指南的某些内容提出商榷和争鸣，我们高度重视并认真听取。本文就周乙华教授等《对〈中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)〉商榷》(下文简称《商榷》)一文中提出的问题，遵循学术争鸣原则，逐一予以回复和说明，以示对原作者的尊重，也是对《指南》广大读者和使用者负责。

1 对“《指南》总体内容评价”的回复

作者认为《指南》存在两个主要问题：第一，对预防HBV母婴传播部分关键策略缺乏推荐意见；第二，对已经给出推荐意见的部分，存在倾向性引用会议摘要，或引用证据不充分和不恰当。

第一个问题，可归结为“一部指南应该涵盖哪些内容，形成多少条推荐意见才恰当？”。传统指南的制订，由指南制订专家组根据有限的文献和经验，按照教科书格式，分流行病学、病因、病理机制、诊断、鉴别诊断、治疗和预后等模块，对内容进行共识。看起来系统全面，但可能忽略了指南最重要的功能之一，即针对性地答疑解惑，针对一线临床医师最关注的问题，基于当前可得的最佳证据，提供有价值的答案(推荐意见)。任何一部指南都不可能回答所有的临床问题，只能优选当前最重要、紧迫和需要的。本《指南》的特点之一，就是以临床问题为出发点和导向，通过两轮系统调研及专家讨论，最终遴选出临床实践中最为关注的16个问题，作为形成推荐意见的基础。其中包括孕期抗病毒阈值、治疗和停药时机等。新生儿接受乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白是预防HBV母婴传播的关键策略，这一点已毋庸置疑，并成为国家免疫策略的重要组成部分，故仅在《指南》背景部分做了相关阐述。对未纳入、反馈较多的问题，《指南》将在未来更新中予以重点关注。

第二个问题，可归结为“纳入指南的临床问题，应该基于什么样的研究证据来回答”。传统指南的制订缺乏循证医学专家的支持，引用文献可能存在不完整、不系统和不全面的情况。IOM为避免文献引用不当导致的推荐意见偏颇，特别强调，任何一部指南，都应该尽可能基于系统评价的证据，甚至将这一要求直接写进指南的定义[1]。本《指南》的另一个重要特点，就是尽可能使用系统评价证据支撑推荐意见。针对具体临床问题全面检索、筛选数据库，检索到112篇相关系统评价和Meta分析，经评价后发现仅1篇为最新、高质量系统评价。据此在GRADE中国中心支持下，《指南》工作组新制作了11篇系统评价。在国际上，发表指南的期刊同期也会发表支撑该指南的系统评价[5-8]，但由于我国期刊版面和篇幅所限，无法在同一期将所有系统评价发表，我们将其提前作为会议摘要发表(5篇被欧洲肝病年会收录并作口头发言，4篇被美国肝病年会收录)以便引用。目前我们正将系统评价全文逐步在国内外学术期刊发表。此外，文献中引用会议论文摘要符合当前国际医学期刊的规范和要求，国际上其他组织机构发表的指南也会引用会议论文摘要作为证据[9-12]。

2 对“《指南》推荐意见 2商榷”的回复

本条意见“HBV DNA>2×105IU/ml的孕妇，推荐口服抗病毒药物以阻断母婴传播(1B)；1×104IU/ml≤HBV DNA≤2×105IU/ml时，可与患者充分沟通后决定是否干预(2C)”，推荐依据是基于指南证据组系统评价(18篇，n=6027)结果：慢性HBV感染孕妇分娩前HBV DNA<104、104～105、105～106、106～107、107～108、≥108IU/ml时，母婴传播率分别为0、0.88%、1.15%、4.81%、10.04%和18.8%。分娩前HBV DNA≥106IU/ml时，母婴传播风险显著高于HBV DNA<1×106IU/ml的孕妇，循证医学证据表明，HBV DNA≥1×106IU/ml为最佳的干预阈值。目前我国乙型肝炎感染人数仍为全球首位，庄辉院士曾提出，每年仍有15万新生儿感染HBV。为最大限度阻断母婴传播，参考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》草案，并与《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》指南专家组就该问题进行商讨，最终确定干预阈值为“>2×105IU/ml”。

HBV DNA为104～105IU/ml的孕妇母婴传播率仍有0.88%。对有家族史、一胎感染史者，结合WHO 2030年消除HBV感染的目标，基于临床的个体化原则，本指南给出了弱推荐意见。

3 对“《指南》推荐意见 10商榷”的回复

《指南》推荐依据中已明确说明：“在妊娠期密切监测和有效抗病毒干预后，分娩方式不影响HBV母婴传播”，不推荐“以阻断母婴传播为目的选择剖宫产”。但极小部分孕妇产前才发现是高病毒载量状态，系统评价显示，剖宫产可降低这部分特殊高危人群母婴传播的风险(相对危险度=0.41, 95%可信区间：0.25～0.67,P<0.01)。为防止过度剖宫产，综合指南专家组妇产科专家建议，在推荐意见中加入了“胎儿窘迫、巨大儿和过期妊娠等”限定。

4 对“乙型肝炎病毒母婴传播防治流程图的商榷”的回复

(1)对“‘加用TDF或LdT’欠妥当，应建议首选TDF”的回复：

在指南制订中，药物选择需同时考虑其安全性、有效性、经济学以及具体临床使用现状。替比夫定(LdT)虽因耐药等问题已不作为一线推荐抗病毒药物，却是FDA最早批准的妊娠B级抗病毒药物，尤其在中国批准上市时间较富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)早7年。LdT为目前孕期研究文献最多、短期安全性评估最充分、唯一有产后5年安全性评估结果的药物，本指南仍给予了推荐。

(2)对“未达到慢性乙型肝炎治疗指征的‘HBV DNA>2×105IU/ml且妊娠≥24周’的孕妇，不应该用左侧慢性乙型肝炎的路径管理”的回复：

“符合慢性乙型肝炎治疗指征”和“HBV DNA>2×105IU/ml且妊娠≥24周”虽为两部分人群，指南专家组共识会上建议参照“慢性乙型肝炎管理路径”随访，流程图中为简明表示进行了合并。将来在指南更新时也会根据使用反馈，讨论何种流程更符合临床实践。

(3)对“未说明在监测中如发现不符合乙型肝炎治疗指征的孕妇管理建议”的回复：

对“不符合慢性乙型肝炎治疗的孕妇”在流程图右侧，根据病毒、孕周已给出了干预、监测的流程。

(4)对“分娩时评估下分列‘母亲’与‘婴儿’，容易误解‘婴儿’也需要做这些检查”的回复：

出生后“婴儿”与妊娠期“胎儿”不存在混淆问题，同样基于流程图简明性的特点，定稿会时专家组建议去掉冗繁的“时间节点分割符”。

(5)对“分娩时即使肝功能异常，难以排除由妊娠或分娩诱发，因此不能按‘符合慢性乙型肝炎治疗标准’立即开始抗病毒治疗”的回复：

流程图中明确显示，分娩时评估包括“肝生物化学、病毒学及影像学”等指标，并非只根据肝功确定是否抗病毒。在《指南》推荐依据中对“肝炎活动”也进行了阐述。

(6)对“婴儿‘免疫方案’一栏中，应增加接种最后1针乙型肝炎疫苗后1～5个月检测HBsAg和抗-HBs”的回复：

该问题中“1～5个月”有误，应为“1～6个月”。抗-HBs检测可以确定疫苗应答已成为共识，本指南推荐最后1针疫苗后1～6个月检测HBsAg和(或)HBV DNA明确是否发生母婴传播，兼顾了两个问题。

5 对“《指南》其他内容的意见”的回复

(1)对指南冠名“中国”的回复：

名称中冠以“中国”二字的指南及共识超过500部，这在医学会牵头制订和发表的指南中并非少数，如《中国成人乙型肝炎免疫预防技术指南》[13]、《绝经管理与绝经激素治疗中国指南(2018)》[14]。冠以“中国”并非代表国家或政府，而是强调指南或共识是针对中国人群。本《指南》由中华医学会感染病学分会发布，指南专家组成员由感染、肝病、妇产、生殖及循证医学专家构成，符合指南要求的权威性和代表性。

(2)对“该《指南》参考文献引用存在一些问题”的回复：

①对“推荐意见6建议‘如果出现ALT持续升高，或≥5×ULN时，排除其他可能导致ALT升高的因素后，综合其他检测指标，提示处于肝炎活动期，建议符合CHB抗病毒治疗指征者采用TDF治疗，按照CHB防治指南随访、检测’，引用了参考文献11和41，但该2篇文献并未提供支持这一建议的证据。”的回复：

HBV感染者孕期肝功能异常在临床上因不同孕期、肝功能异常程度、肝功能基础状况等非常复杂。因伦理原因无随机对照临床试验提供依据，系统检索后无足够研究制作系统评价，所以这一条推荐意见由《指南》专家组以共识呈现：参考慢性乙型肝炎防治指南，按照慢性乙型肝炎患者进行随访。此处参考文献为2017年欧洲肝病学会《乙型肝炎病毒感染临床实践指南》和中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》。

②对“推荐意见5中‘系统评价显示，妊娠期接受(暴露)核苷(酸)类似物的孕妇所生婴儿出生缺陷率为0.66%，低于我国(5.6%)和美国亚特兰大市先天性缺陷计划(2.8%)的出生缺陷率’。事实上，我国人群数据的出生缺陷率包含了各种轻重不一的异常情况，与报道的抗病毒治疗后严重婴儿出生缺陷率无可比性”的回复：

评估抗病毒药物安全性的临床研究并非只报告所生婴儿的严重缺陷，而是包含了不同级别不良事件及实验室检测异常[15-16]，并且在心理层面，抗病毒干预(暴露)的孕产妇，报告出生缺陷的倾向性显然高于未服药的孕产妇。临床研究的样本量一则远小于大数据监测，二则研究对象有严格的入组标准，这可能是造成系统评价所得率与大数据监测结果存在差异的原因。此外临床研究中出生缺陷的监测时程与大数据监测的差异也可能引起不同。但我国基于医院的出生缺陷监测和美国亚特兰大市先天性缺陷计划是国内外临床研究、药物安全性评估认可的重要参照。

6 小结

感谢读者对于《指南》的关注。在出刊之日已发现流程图最右侧“HBV DNA≥2×105IU/ml或(和)妊娠<24周”应为“HBV DNA≤2×105IU/ml或(和)妊娠<24周”、参考文献41不符的问题，已及时联系期刊编辑部，进行勘误，再次感谢《商榷》作者的纠正。

在中国，要制订一部高质量的循证指南绝非易事。一方面，专家要克服保守态度，转变传统观念，深入学习、理解和掌握指南制订方法学；另一方面，要严把质量关，避免引用证据可能带来的偏倚，防范参与人员潜在的利益冲突。现阶段，我国主要的医疗药物和医疗器械多依赖进口，大部分临床诊断和治疗标准也多源于国外[17]，严格按照国际循证指南的要求和流程，基于我国临床一线医师的问题，全面评价当前可得的证据，形成符合我国临床实践的本土指南，既是每一位中国指南制订者的责任，也是未来中国指南发展的方向[18]。《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》经过来自全国26个省市近300临床医师的参与，历时21个月，严格筛选4万余篇文献制作11篇系统评价，最终整合形成了13条适合我国HBV母婴传播的循证防控建议，这些努力和付出，让该《指南》在探索中国本土高质量临床诊疗规范的道路上，向前迈出了坚实的一步。