罗 敏，刘一涵，邓泽彬，杨彬艺，刘宁远 译，霍继荣 审校

1 中南大学湘雅二医院 消化内科，长沙 410011； 2 中南大学湘雅医学院长学制，长沙 410013

遗传性血色素沉着症(hereditary hemochromatosis, HH)是北欧人群最常见的遗传疾病之一。最近HH在诊断、管理及治疗方面有了新的进展。大部分HH患者已通过分子诊断检测得以诊断。一些基因型-表型相关性的研究证实C282Y纯合基因型和其他HFE突变模式的患者之间的临床特征存在差异。越来越多的非侵入性检查(如MRIT2*)使肝脏铁沉积的定量测定更简便，并降低了患者肝活组织的检查率。诊断时血清铁蛋白(SF)<1000 ng/ml仍然是鉴别晚期肝纤维化低风险患者的重要诊断试验，应常规作为初步诊断评估的一部分。对其他类型的 HH 进行基因检测是可行的，但价格昂贵，通常不适用于大多数临床实际情况。血清SF在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性肝病患者中可能会升高，在非 C282Y 纯合子或 C282Y/H63D 复合杂合子且血清SF升高的HH患者中，更为常见。在疑似铁超载的非 C282Y 纯合子患者中，应排除肝脏疾病的继发原因。静脉切开术仍然是主要的治疗方法，但新兴的新型治疗方法，如新的螯合剂可能对一些特定患者有一定的治疗作用。

2019年美国胃肠病学会临床指南从关键概念、建议和证据摘要的格式进行了编制。每个建议声明都有一个基于评分过程的证据质量和建议强度的相关评估。每部分的证据摘要提供了支持建议的重要定义和数据。为了更好地描述证据引用支持的建议，美国胃肠病学会临床指南对推荐强度及证据质量进行了评定。在等级系统中推荐强度分为强、弱。支持强推荐或弱推荐的证据质量分为三个级别:高、中、低质量。推荐强度：强，影响推荐强度的因素包括信度的质量、推定的重要患者结果和费用；弱，偏好和价值观的可变性，或更多的不确定性。证据的质量：高，进一步的研究不太可能改变对临床效果估计的信心；低，进一步的研究很可能会影响对临床效果评估的信心；非常低，对影响的任何估计都是非常不确定的。在整个指南中，患者(Participants)、干预(Intervention)、对照(Control)、结果(Outcome)(PICO)问题也将用于指导患者管理。

1 常用术语的定义

铁调素: 肝脏在循环铁水平作用下合成和分泌的一种激素，通过降解铁卟啉1来抑制肠黏膜细胞对铁的吸收。

铁转运蛋白1: 一种主要存在于肠上皮细胞、肝细胞和巨噬细胞中的跨膜蛋白，它促进细胞中铁的输出。

转铁蛋白: 肝脏合成的一种糖蛋白，有3种形式(载脂蛋白、单铁蛋白和双铁蛋白)，在血液循环中携带铁。

不饱和铁结合能力(UIBC): 转铁蛋白上不被铁所占据的铁结合位点的部分。低UIBC需要怀疑血色沉着病的可能。

总铁结合能力: 血清铁和UIBC的总和。

转铁蛋白饱和度(TS): 与转铁蛋白结合的铁的百分比。用血清铁除以总铁结合能力计算。

SF: 细胞内储存和释放铁的蛋白质。

2 HH的分类

根据基因分型，将HH分为4型。1型最常见，与人白细胞相关抗原血色病基因 HFE 突变相关，包括3个亚型，1a型: C282Y纯合子,1b型：C282Y/H63D 杂合子，1c型：S65C。2型也称为幼年型血色病，与非HFE基因突变有关，包括2a(铁调素调节蛋白基因)及2b[肝脏抗菌蛋白(HAMP)基因]型。3型与运铁蛋白受体2基因突变有关。4a型由FPN1基因突变引起的常染色体显性HH。4b型由于FPN1对铁调素的抗性而导致铁过载。

3 流行病学

据观察，与HFE 相关HH 患病率在美国、欧洲和澳大利亚类似，大约为1/200～400。爱尔兰和斯堪的纳维亚血统的发病率最高，而非洲血统的人发病率最低。此外，与 HFE 相关HH的发病率在非北欧血统的白人中较低，如东欧罗宾人或地中海血统的白人。根据一项纳入2802例患者的荟萃分析，C282Y 纯合子的HH患者比例接近80.6%。C282Y纯合子突变在非西班牙裔白人中更为显著(0.44%)，其次为非西班牙裔白人(0.11%)、西班牙裔(0.027%)、非洲裔美国人(0.014%)、太平洋岛民(0.012%)或亚洲人(0.000 039%)。

4 HH筛查

PICO问题1： 是否应该对患有HH患者的一级亲属进行筛查？

(1)C282Y 基因在不同种族中有不同发病率且这种突变具有不完全外显，因此不建议在一般人群中进行筛查。

(2)建议对 1 型 HH 患者的一级亲属进行选择性筛查。对 HH 患者及其家属的研究表明，大多数先证者的纯合子亲属都表现出该疾病的生物化学和临床表现，这不仅是因为存在基因突变，而且还因为共有的环境因素可能增加该疾病的发病率。对于已确定为先证者的子女，一般建议对父母中的另一方进行 HFE 检测，如果结果正常，该子女是强制杂合子，不需要进一步检测。

推荐意见1：诊断为HH 患者的家庭成员(特别是一级亲属)应筛查 HH(强烈推荐，证据质量中等)。

5 继发性铁超载

继发性铁超载是一种铁过度吸收及器官沉积的现象，与导致1～4型HH的基因突变均无关。最常见的病因有：铁负荷贫血，如地中海贫血或镰刀型红血球疾病；其他肝脏疾病，如NAFLD、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等；肠外体超载，过量饮酒、恶性肿瘤和慢性炎症疾病。

6 临床表现

HH诊断困难在于其临床表现具有多样性。多达18%的男性和5%的女性可能有肝铁超载，但无临床症状。疲劳和关节痛是该病早期最常见的症状。

6.1 肝脏表现 肝脏是1型HH最常累及的器官，可表现为无症状的血清氨基转移酶升高、非特异性右上腹疼痛或终末期肝病并发症。随着血清SF水平的升高，发展为肝硬化的风险显著增加。在肝硬化的情况下，HH 患者也有发展为肝癌的危险。

PICO问题2： 诊断HH的3期或以下肝纤维化患者是否需要监测肝细胞癌(HCC)？

目前还没有数据表明在没有肝硬化的 HH 患者中进行肝癌筛查的必要性，而在没有肝硬化的个体中进行肝癌筛查的数据仅限于少数病例。因此，尚不清楚患有HH 的3 期纤维化患者是否会增加 HCC 的风险。

推荐意见2：3期及以下肝纤维化的HH患者不建议常规监测HCC(有条件推荐，证据质量非常低)。

6.2 心脏表现 虽然由铁沉积引起的心脏表现在1型 HH患者中并不常见，但心肌病仍是HH患者死亡的第二大原因。铁在心脏中沉积导致心脏病，包括限制性和扩张性心肌病、心律失常(包括病窦综合征和心室颤动)以及心力衰竭。铁超载与内皮功能受损和颈动脉内膜-中膜厚度增加有关，导致氧化应激增加。患者最初可能表现为舒张功能障碍引起的呼吸困难，使血流动力学受限和左室充盈压升高，随后出现左心室收缩功能障碍。晚期铁超负荷患者可因心律失常和心肌病而猝死。然而，HH 患者心脏表现的总体患病率相对较低。

6.3 内分泌表现 HH患者糖尿病的发病率13%～23%。HH患者糖尿病的发病机制： 铁沉积引起的胰岛B细胞损伤和肝损伤相关的胰岛素抵抗。克氏综合征是 HH 最常见的非糖尿病性内分泌疾病，由脑垂体铁沉积引起，最常见于青少年 HH。男性表现为阳痿、性欲减退和骨质疏松症，而女性则表现为绝经期提前。甲状腺功能减退症、骨质疏松症也在HH患者中发生。

6.4 关节表现 HH患者关节病，最常累及第二和第三掌指关节，其他可能受累的关节包括近端指间关节、腕关节、肘关节、肩关节和髋关节。受累关节通常呈对称性，可以是单关节或多关节。HH相关性关节炎的表现类似于骨关节炎和软骨钙质沉着症关节炎，但通过特异性累及第二、三掌指关节和掌骨头钩状骨赘可以与软骨钙质沉着症关节炎相鉴别。

6.5 皮肤表现 色素沉着可能是 HH的早期表现之一。铁沉积在皮肤导致黑色素生成和沉积增加，产生特征金属或板岩灰色色调通常被称为铜化。高黑色素沉着通常是全身性的皮肤色素沉着，但经常在面部、颈部、伸肌方面的小前臂、手背、小腿和生殖器区域。最好的鉴别方法是将前臂的掌面与健康受试者的掌面进行对比。

6.6 其他表现 疲劳是HH的常见症状。疲劳的严重程度从轻微到衰弱不等，通过治疗可得到改善。由于铁过载与 CD81 T淋巴细胞失调有关，HH患者的免疫系统也可能受损，CD81 T淋巴细胞失调可促进某些细菌的生长，包括李斯特菌、结肠炎耶尔森杆菌、大肠杆菌和创伤弧菌。虽然很少发生，但运动障碍可发生于铁沉积在大脑中的HH，包括帕金森症、舞蹈病和震颤。

7 诊断检测

7.1 铁检测 对疑似铁过载患者的初步评估方法包括测量血清铁水平、TS、血清SF和UIBC。TS是首选的初筛试验，TS>45%可以鉴别出97.9%～100%的C282Y 纯合子，HH也可以表现为SF水平升高和TS水平正常，这在非HFE相关的铁过载中尤其明显。SF是晚期肝纤维化的预测因子，但作为筛选试验缺乏特异性，因为高铁血症可以出现在其他情况下，包括酒精性肝病、丙型肝炎、NAFLD 和肿瘤。在 C282Y 纯合子中，SF>1000 ng/ml，加上氨基转移酶水平升高和血小板计数降低，可用来预测HH患者肝硬化。在大规模的人群筛查研究中，UIBC已被证明在诊断准确性上与TS具有可比性，可用作检测HH的替代筛查试验。

7.2 基因检测 HFE突变(C282Y)的基因分型现已成为评估临床怀疑或基于高铁的发现而怀疑患者HH的一个标准部分。H63D和S65C是另外2种常见的HFE突变，实验室经常报告HFE的3个突变。H63D突变比C282Y更为常见，在全世界大多数人群中都有发现，在白人中发病率最高，S65C突变不如C282Y或H63D常见，在 C282Y 突变存在的情况下，似乎对铁代谢有一定的影响，但是在 C282Y/S65C复合杂合子中尚未发现与铁超载有关的疾病。无论是纯合的还是杂合的H63D 或 S65C 突变都不是病理性铁超载的原因。

推荐意见3：推荐没有C282Y突变的H63D或S65C突变个体应被告知不会增加铁超载的风险(有条件推荐，证据质量非常低)。

PICO问题3: 对于C282Y 或 H63D 等位基因阴性的患者，是否应该用非HFE 基因检测来诊断HH？

无HFE基因突变的患者存在铁超负荷表型，面临是否检测非HFE基因的问题，仅有病例报告和小型系列研究表明，编码铁调素调节蛋白、铁调素、运铁蛋白受体2 和FPN 的基因突变与少见的铁超载相关，然而这些疾病非常罕见。由于酒精使用障碍或NAFLD等引起铁异常远比非 HFE血色素沉着症更常见，因此在进行非HFE血色素沉着症的检测之前，应排除引起血清铁升高的其他原因。相反，在铁超载的非典型病例中，非HFE基因的测序可能被考虑，例如年轻患者出现内分泌或心脏受累。

推荐意见4：C282Y和H63D等位基因检测阴性的铁超负荷患者不推荐进一步的基因检测(有条件推荐，证据质量非常低)。

7.3 肝活组织检查 鉴于HFE基因检测可广泛用于诊断HH，目前HH肝活组织检查的主要用途是肝纤维化分期，特别是对于C282Y 纯合子和血清SF>1000 ng/ml的患者。在SF<1000 ng/ml的C282Y纯合子中，不需要肝活组织检查，除非同时有肝硬化的危险因素。在无危险因素的情况下，SF<1000 ng/ml的C282Y 纯合子中少于2%的患者会发展为晚期纤维化或肝硬化。然而，如果患者确实在身体检查、实验室检查或影像学方面有晚期肝纤维化的临床特征，则可以考虑肝活组织检查。肝活组织检查还可以进行肝脏铁染色和肝脏铁浓度(HIC)或肝脏铁指数的测定，以区分C282Y纯合子和复合杂合子。

7.4 磁共振成像(MRI)

PICO问题4:对于HH患者，应该使用MRI和肝活组织检查来评估肝铁含量吗？

肝活组织检查可以直接评估HIC，也可以进行肝纤维化分期和排除其他肝脏疾病。然而，有明确的小概率出血及穿孔等并发症风险，抽样变异导致误诊的可能性。MRI利用特定的软件对铁进行测定，可以非侵入性地估计HIC，并根据内皮系统的铁摄取情况区分原发性和继发性铁超载。

推荐意见5：非C282Y纯合子疑诊HH的患者推荐使用非对比增强 MRI(与评估HIC的软件一起使用，即MRIT2*)非侵入性地测量肝脏铁浓度。如需同时进行肝纤维化分期或评估其他肝脏疾病，肝活组织检查是确定HIC的首选方法(有条件推荐，证据质量低)。

8 治疗

8.1 开始治疗时间 C282Y 纯合子患者且SF升高(定义为：男性>300 ng/ml、女性>200 ng/ml)，且伴有TS≥45%的患者积极启动治疗。诊断时SF在正常范围内的C282Y 纯合子患者，不太可能在以后的生活中发展成为临床相关的铁超载，因此可以通过肝转氨酶和SF水平的系列评估来监测。虽然在确诊时SF<1000 ng/ml的患者不太可能因HH引起终末期器官损害，但考虑到如果不治疗，13%～35%的男性和16%～22%的女性将进展到 SF>1000 ng/ml，因此仍然建议对这部分人群进行治疗。仅根据HFE 基因型突变,复合杂合子(C282Y/H63D)发生临床相关铁超载的风险较低，但需要评估是否合并其他因素，如NAFLD、糖尿病或过量饮酒。对于活组织检查有HIC升高迹象的复合杂合子或 H63D 纯合子，可考虑除铁治疗。

8.2 静脉切开术 70多年前静脉切开术开始用于治疗HH，现仍然是主要的治疗手段。初始阶段通常每周放血500 ml，如果能够耐受以加快多余铁的清除，可以大量放血(通常为1000 ml)；相反，对于不能耐受每周静脉切开的患者，尽管会延长治疗时间，但可以小体积放血或增加疗程间隔。治疗前和治疗期间检查血红蛋白水平以确保其在11 g/dl至关重要。每月监测SF水平，直到SF水平达到50～100 ng/ml。在 SF 达到目标水平后，治疗的初始诱导阶段完成，接下来是维持阶段。这一阶段的目标是将SF水平维持在50 ng/ml，放血频率改为3～4次/年。

HH患者应该避免补充维生素C，因其可增加铁的吸收。虽然有系统综述表明，膳食铁限制可能会减少静脉切开术患者放血量0.5～1 L，但去除红肉和其他来源的膳食铁仍没有必要。

8.3 静脉切开术对 HH患者临床表现的影响

8.3.1 肝纤维化和门静脉高压 一些研究比较HH患者静脉切开术前后肝活组织检查，发现去除过量铁后肝纤维化有所改善，主要发生在基线为轻-中度纤维化患者。

8.3.2心肌病 HH所致的心肌病可以通过静脉切开术来改善，但是1型HH继发心功能不全患者疗效资料仍有限。

8.3.3 糖尿病 糖尿病不会随着铁的去除而改善。

8.3.4 关节病 静脉切开术并不能逆转关节疾病，经过治疗，关节疾病仍可能进展；然而，一些患者在去铁后关节疼痛减轻。

8.3.5 性腺机能减退 在大多数情况下，静脉切开术并不能改善性腺机能减退。

8.3.6 皮肤 静脉切开术后皮肤色素沉着缓慢消退。

PICO问题5: C282Y/C282Y 或C282Y/H63D 的HH患者，是否应该采用静脉切开术？

推荐意见6：C282Y 纯合子或 C282Y/h63d 复合杂合子的HH患者推荐静脉切开术作为一线治疗(强推荐，证据质量中等)。

关键概念: 静脉切开术的目标是SF达到50～100 ng/ml。静脉切开术并不能改善HH某些临床表现，且不能从医学上阻止患者献血。

8.4 螯合作用 美国食品药物管理局目前批准了3种螯合剂用于治疗继发性铁超载:去铁胺、去铁酮和地拉罗司。去铁胺已被批准用于治疗地中海贫血继发性铁超载，皮下或静脉输注，20～60 mg·kg-1·d-1, 维持8～24 h，每周5～7次。副作用包括视网膜病变和听神经毒性。去铁酮是一种口服螯合剂，已批准用于治疗除铁胺的螯合作用不足时输血依赖的地中海贫血，剂量为 75～100 mg·kg-1·d-1。去铁酮的副作用主要包括中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症。地拉罗司，最近批准的口服螯合剂，副作用包括胃肠不适、皮疹、氨基转移酶升高及肾毒性。

PICO问题6: 对于对连续静脉切开术不耐受的HH患者，是否应该采用螯合治疗？

推荐意见7：鉴于静脉切开术的有效性、螯合治疗的相关副作用(包括肝肾毒性)以及支持螯合治疗的临床试验样本相对较少，建议不要将螯合治疗作为 HH 的一线治疗方法(强烈推荐，证据质量低)。

推荐意见8：建议使用铁螯合剂治疗对静脉切开不耐受或难治的患者，或者当静脉切开有潜在危害时，如重度贫血或心衰竭患者(强烈建议，证据质量低)。

8.5 红细胞单采术 一种替代静脉切开术的方法是红细胞单采术，其选择性地去除红细胞，并将剩余的组分，如血浆蛋白、凝血因子和血小板返还给患者，对于低蛋白血症或血小板减少患者尤其有效。另外，红细胞单采术每次可以清除多达1000 ml的红细胞，而静脉切开术仅清除200～250 ml的红细胞。此外，红细胞增多症可以根据体质量、性别、红细胞压积和总血容量进行个体化，以提高其疗效，从而减少所需的治疗程序。根据患者的血红蛋白水平，建议每 2～3 周进行1次红细胞置换。要去除的红细胞体积通常在 350～800 ml，术后血红蛋白至少为10 mg/dl。对于无并发症且估计红细胞体积≤500 ml的患者，不需要扩大红细胞体积。为了去除较高的红细胞体积，建议在第1次治疗过程中用等渗生理盐水取代去除的红细胞体积的30%。

8.6 质子泵抑制剂 胃酸对非血红素铁的释放起着重要作用，而非血红素铁是大多数食物中铁的主要形式。质子泵抑制剂抑制HH患者对铁的吸收，因此可以减少达到SF目标水平所需的静脉切开次数。

推荐意见9：建议不要常规使用质子泵抑制剂作为 HH 的主要治疗方法(强烈建议，证据质量低)。

8.7 继发性铁超载的治疗 静脉切开和螯合可能在铁负荷性贫血中均有治疗作用，但静脉切开术可能会加重贫血，螯合是首选治疗方法。在因过量输血而导致继发性铁超载的患者中，SF>1000 ng/ml与肝活组织检查中HIC升高相关。然而，对于非输血依赖性铁负荷贫血患者，如中间型地中海贫血，SF水平可能低估HIC。因此，SF>800 ng/ml时应开始治疗。其他情况如酒精使用障碍、HCV感染和NAFLD是否为行静脉切开术的适应证仍然存在争议。

8.8 HH的肝移植治疗

PICO问题7: 对于HFE血色素沉着症引起的肝脏疾病患者，是否应该通过肝移植来改善结果(病死率/生存率)？

对于肝病末期或HCC的HH患者，应考虑肝移植治疗，不仅对失代偿期肝硬化和肝癌患者有疗效，而且可使铁代谢水平恢复正常。

推荐意见10：建议对于失代偿期肝硬化或肝癌患者应考虑肝移植(强烈建议，证据质量低)。

9 预后

HH 患者预后的一个关键决定因素是诊断时是否存在肝硬化。一项回顾性研究发现没有肝硬化的 HH 患者的累积存活率与普通人群无差别，而患有 HH 和肝硬化患者的存活率明显降低。与普通人群相比，C282Y 纯合子HH患者诊断时SF>2000 ng/ml包括肝癌在内的肝病病死率显著增加。