郭双磊，刘志军，刘红林

河南大学淮河医院 神经外科，河南 开封475000

脑淀粉样血管病(CAA) 是由β淀粉样蛋白沉积在皮质、皮质下及软脑膜动脉血管壁内的一种常见于老年人的脑小血管病，临床上以反复性多发脑叶出血、认知功能减退等为主要临床表现[1]。CAA是仅次于高血压病，导致自发性脑出血的第二常见病因，CAA相关性脑出血(CAAH)占非创伤性脑出血的15%～40%[2]。近年来，随着影像学、病理学、分子生物学的发展，对脑淀粉样血管病有了新的认识。目前在治疗方面仍和高血压脑出血治疗原则相同。本文通过总结相关文献，对CAAH的发病机制、病理特点、临床表现及其治疗的研究进行综述。

1 发病机制

CAA有散发型和遗传型两种形式。散发型 CAA 主要见于70～90岁的老年人，常无高血压病，随年龄的增长发病率逐年上升[3]。遗 传 型CAA 主要为常染色体显性遗传，此类患者的发病年龄要早于散发型CAA，且其临床表现更重[4]。CAA发病机制包括基因突变、Aβ沉积、载脂蛋白(ApoE)、炎症机制和反馈机制。

1.1 基因突变

主要有两种基因突变类型，冰岛型与荷兰型。冰岛型CAA是因基因突变导致20 号染色体第 61 位点上的亮氨酸被替代为谷氨酸，形成了变异型半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C，这种变异型半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 可促进淀粉样蛋白形成，并沉积于颅内小动脉[5-6]。荷兰型 CAA是21 号染色体上的淀粉样蛋白前体基因的第693 位密码子发生了 G-C 的突变，致使 Aβ 第 22 位谷氨酸被替代为谷氨酰胺，导致脑膜及皮质血管 Aβ 沉积[7]。

1.2 Aβ 沉积

脑内的Aβ包括Aβ40和Aβ42。Aβ42更易相互聚集，沉积在脑实质内；Aβ40不易聚集，在通过毛细血管基底膜和脑内动脉壁中膜时沉积在血管壁内，从而导致CAA形成。Aβ 沉积于脑叶皮质和软脑膜的动脉，致使这些受累的血管逐渐出现纤维素样坏死、炎性细胞浸润，形成微动脉瘤、血管狭窄等[8]。脑内Aβ沉积可减少紧密连接蛋白的表达，增加基质金属蛋白酶的表达，从而损害血管壁的完整性并增加受累血管的脆性[9]。

1.3 载脂蛋白( ApoE)

ApoE有ε2、ε3、ε4共三 大等位基因，每一个氨基酸的替换都可改变 ApoE的功能[10]。若同时存在两个等位基因异构体则提示临床预后较差[11]。

1.4 炎症机制

CAA 引起的炎症反应与中枢神经系统原发性血管炎密切相关，主要引起单核细胞和巨噬细胞浸润的炎症反应[12]。Vromman 等研究认为，Aβ 可以促进血管平滑肌细胞表型转换，增加血管平滑肌细胞对炎症环境的敏感性[13]。CAA患者的脑血管平滑肌细胞可表达补体 C1qB、C1r、C1s、C2、C3 和 C4 等，通过经典的补体活化途径和级联放大，引起平滑肌间质中沉积的 Aβ 炎性反应，血管的完整性受到破坏[14]。

1.5 反馈机制

Wang J Z等通过研究认为Aβ 和内皮型一氧化氮合酶(eNOS) 通过相互作用抑制 Aβ 在脑血管的沉积，当这种反馈调节机制失去平衡时，可促进 CAA 的病变进展[15]。

2 病理特点

CAA 病理变化是 Aβ 沉积于软脑膜和皮质的动脉、微动脉及毛细血管壁，严重者可累及白质，表现为淀粉样物质在皮质、皮质下以及软脑膜中、小血管的中膜和外膜广泛分布。Aβ易沉积在血管分叉及末梢处[16]，可累及各脑叶，以顶枕叶最为多见，很少累及大脑深部结构。根据淀粉样蛋白浸润的严重程度和平滑肌细胞破坏数量，CAA 可分为 3 度: 轻度， Aβ 只在血管中膜沉积，无明显的平滑肌细胞破坏; 中度，Aβ 浸润虽未突破血管中膜，但中膜较正常明显增厚，平滑肌细胞因破坏而数量明显减少; 重度，Aβ 大量广泛沉积于血管壁，甚至达血管壁全层，平滑肌细胞缺失，可有微动脉瘤形成，甚至可见血管壁渗血[17]。

3 临床表现及影像学特点

3.1 临床表现

CAAH 好发于顶枕叶的自发性脑叶出血，多位于大脑皮质及皮质下，其临床表现和出血的部位及量有关；可以出现头痛、意识障碍、肢体无力、癫痫等不同改变。当CAAH 合并有高血压病时，基底节区、小脑等部位也可发生出血。与高血压性脑出血不同，CAAH常先累及大脑皮质、皮质下、软脑膜，因此其出血部位通常较为表浅[18]，CAAH 最常见的症状体征是头痛、局部神经功能缺损，仅累及软脑膜下导致蛛网膜下腔出血的患者，可仅仅表现为头痛。Finelli 临床研究认为，CAA 可能是老年人自发性蛛网膜下腔出血的一个最主要病因[19]。癫痫也是CAAH患者常见临床症状，可表现为多种类型，其中以部分性癫痫发作多见。CAA 患者可出现进行性痴呆的症状，其原因可能与Aβ沉积引起的脑组织缺血性损害、机体应激反应等有关。若患者存在高龄、多发脑叶出血、复发脑叶出血、认知障碍，且无高血压病史及大脑血管硬化征象，应高度怀疑 CAAH的可能。

3.2 影像学表现

随着颅脑CT、MRI等影像学的发展，为颅内出血的快速诊断提供了技术支持，并可根据其影像学特点，对脑出血患者的预后及再出血的风险作出初步的评估再结合患者的症状及体征等病史资料，有助于对出血病因的鉴别。CAAH 最主要的影像学特点是脑叶出血和微出血，可表现为多发、分叶状，也可出现脑室、蛛网膜下腔、硬脑膜下的出血，同时可伴有脑萎缩及脑白质的病变。尽管颅脑CT及颅脑MRI对CAAH有其特征性的表现，但是并不能作为CAAH的确诊依据，病理学检查仍然是CAAH的金标准。Knudsen 等[20]研究认为，结合临床表现与影像学特征诊断 CAAH，有较高的准确率。

3.2.1 颅脑CT

在临床工作中，颅脑 CT仍是急性脑出血的首选检查，但其对诊断 CAAH 特异性低。Minakiawa 等[21]认为：CAAH 患者的 CT 表现为皮层、皮层下的多部位、多个体积不等的血肿；血肿多呈分叶状、“手指样放射”状等；多数血肿可出现周边环形强化，脑室出血及蛛网膜下腔出血。商建军等[22]认为，头颅CT表现为皮层下位置浅表的多发脑叶出血、脑微出血或局限性脑室出血，且周围水肿带较宽，需考虑患者颅内出血的原因可能为 CAA。有研究[23-24]认为：淀粉样蛋白物质沉积于穿支动脉内膜，降低血管反应或导致血管管腔狭窄，进而使CAA 患者颅脑 CT 脑白质呈低密度改变，故脑白质损害可用于预测新发症状性脑出血 ，因此当脑叶出血伴脑白质损害时需优先考虑CAAH 的可能。患有 CAA 相关痴呆的患者存在脑白质病变与患 Binswanger 患者脑白质改变相似，多伴有大脑萎缩、认知功能障碍、脑出血个人史及脑出血家族史[25]。若颅脑 CT 出现脑叶出血合并多发性微出血则高度提示CAA可能。Gregoire 等[26]对颅脑CT 表现为脑叶出血伴多发微出血患者进行的尸体解剖研究证实其均存在CAA，进一步证明颅脑CT的此种表现可能对诊断CAA具有特异性。

3.2.2 颅脑 MRI

3.2.2.1 MRI 梯度回波序列

MRI 梯度回波序列(GRE)能准确发现颅脑微出血灶、大脑浅表部位的铁元素沉积从而可使 CAA 诊断的准确性大大提高[27]；在 GRE 序列含铁血黄素呈点状低信号影，可作为 CAA 相关脑微出血的预测性标志物[28-29]。 CAAH病理表现为脑表面铁沉积，其主要由脑叶出血或渗入蛛网膜下腔的血液分解产生的含铁血黄素沉积形成，铁元素的顺磁性使得其在 GRE 序列上呈低信号，因此这种磁共振表现可作为 CAAH 的特征性表现[30-31]，脑淀粉样血管病患者的脑叶微出血多分布于脑后部颞枕叶皮质区，表现为多病灶聚拢现象。有研究发现，伴有CAA的阿尔茨海默病患者脑出血数量显著较高，且其主要表现为皮质、皮质下的脑叶微出血，并可出现脑白质高信号、皮质浅表铁质沉着，高度怀疑CAA是阿尔兹海默病患者出现认知功能加重、脑皮质微出血的原因[32-34]。因此，颅脑 MRI GRE发现存在皮质、皮质下有脑微出血征象者，应考虑CAA 可能。

3.2.2.2 磁敏感加权成像序列

颅脑磁敏感加权成像(SWI)对脑微出血有较高的敏感性，对出血的诊断率接近 100%，明显优于颅脑 CT，可有助于CAA的早期诊断。相比常规 MRI序列， SWI 在检测颅脑叶微出血等方面具有较明显优势[35-36]，由于CAA 相关性脑微出血常多见于皮层、皮层下；基底节区及深部白质少见，临床上可根据此影像学特征早期诊断CAA 。

4 治疗

4.1 治疗原则

CAAH自发性脑出血治疗原则相同，一般认为：幕上出血量< 30 mL者保守治疗效果较好；出血量 30～60 mL并伴有意识障碍加重的患者需要考虑外科手术；出血量 > 60 mL、 意识昏迷，术后预后较差。手术目的以清除血肿减轻占位效应，改善脑灌注，减轻血肿周围脑组织水肿。CAAH 的预后与血肿所在的部位及血肿量相关，有研究认为存在认知障碍、高龄(年龄 > 75 岁)、GCS≤8 、急性梗阻性脑积水提示预后较差，短时间内出血量大或多次出血的患者预后更差[37]。

4.2 手术治疗的安全性

在目前临床工作中，CAAH由于血管的淀粉样变，血管的脆性极度增加，术中止血困难及止血后易再出血，术后再次出血的风险高，除外出血量大危机生命和手术意愿较强的患者，大多数临床医师仍然倾向于保守治疗。谢忠星[38]回顾分析了21例CAAH手术患者，尽管术中止血较困难，且极易出现渗血，但是，术后平均卒中量表评分与术前相比差异具有统计学意义。Greenberg[39]认为 CAAH 急性期治疗与其他类型 ICH 并无明显差异 ,其外科手术后血肿复发率与其他类型的ICH相比，并无明显统计学差异。曲民强[40]对23例脑淀粉样血管病相关性脑出血(CAAH)和167例高血压性脑出血(HICH)进行对比分析，两组术后死亡率及再出血率比较无统计学差异。显微镜下彻底止血，可明显降低再出血概率，使得血肿清除，可能比以前预期的更安全。高永涛等[41]报道的18例CAAH患者，3例保守治疗，15例行手术治疗，手术方案均选择显微镜辅助下小骨窗血肿清除术，术后无一例再次出血。因此，尽管CAAH患者在术中止血困难及创面易渗血，增加了手术的难度及手术时间，但是在彻底止血后，术后的血肿复发率与其他类型的ICH相比并无显著差异。其可能证实了手术的安全性及有效性。随着微创技术的发展，也有学者认为应用神经内镜等技术，在手术创伤控制在尽可能小的情况下，清除血肿对于减轻血肿周边水肿有一定作用[42]。

4.3 锥颅注射尿激酶溶栓引流

床旁锥颅引流技术已普遍应用于临床治疗各种类型的脑出血。其优点在于省时和无需齐全的手术室设备和全身麻醉，从而避免了术后长期插管以及麻醉的负面作用。因此，这种方法似乎是快速减少血肿的合理选择，特别是对于老年和多种合并症的患者。Jurgen Bardutzky等[43]的研究认为，床旁血肿腔置入导管引流，并使用尿激酶溶解血肿可能会成为一种有效、可行的方案。其纳入研究的21例患者中，仅有1例患者使用尿激酶后出现再出血。 其推荐的使用尿激酶20 000单位/d，使用时间≤4 d；长时间的导管局部溶解(即>5 d)可能是有害的，因为感染率随着引流管放置时间的延长而增加[44]。因此，短时间的鞘内注射尿激酶溶栓引流，对于治疗CAAH可能是一种有效且易行的手术方案。

5 结语

CAAH 是 CAA 的严重并发症之一，CAA作为自发性脑出血的第二大病因，越来越受到人们的关注，随着高清神经内镜、显微镜的发展，新的止血材料的产生，使得CAAH的手术治疗比预期的更加的安全；目前，尽管针对CAAH的治疗方法及手段多种多样，但CAAH复发并没有得到很理想的解决，因此，寻找到预防CAA的方法，可能会减少CAAH的发生；希望随着研究的深入，在将来能以预防出血为主，在疾病早期予以干预，以降低 CAAH的发病率及减缓血管壁淀粉样物质沉积。