陈玉华，卢 松

（1.湖北理工学院医学院，湖北黄石 435000；2.黄石市中医医院康复科，湖北黄石 435003）

黄连是我国传统的中草药，广泛应用于食品、医药等领域。黄连中的异喹啉生物碱，即小檗碱、黄连碱、黄藤素、表小檗碱和药根碱是其生物活性的主要成分。到目前为止，许多研究已经评估了黄连的多种特性，黄连在抗菌、保护胃黏膜和抑制破骨细胞分化等方面有巨大益处（Meng等，2018）。但黄连的胞内过程在本综述中未被提及，其药理激活的潜在分子机制也未被完全了解。异喹啉类生物碱是一类含氮的低分子量化合物，具有较高的生物活性，已被广泛应用于各种药物中。本研究对近二十年文献中的主要发现进行分析，旨在描述黄连素在多种疾病中的作用，并为临床使用黄连素提供建议。

1 黄连素在体内的作用过程

Fan等（2013）为了进一步评价黄连在肝脏中的代谢，其以斑马鱼为模型进行的一项研究，结果表明，黄连有4种代谢产物，主要的代谢途径为去甲基化、羟基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化。此外他还发现，黄连素是P-gp的底物，这在一定程度上导致黄连素在多种组织中的低分布。除了配方外，关于黄连给药的药代动力学研究也很多，其中Su等（2015）采用两种给药途径，发现黄连口服生物利用度和t1/2（50 mg/kg，口服，单剂量，0.083-24 h，10 mg/kg，单剂量，0.083-24 h）为8.9%，之后黄连碱分布在多个组织中，如心脏、脾、肺、肝、肾、脑、肠、肌肉和脂肪，除了肠的浓度为4000 ng/g外，其余组织器官浓度都在200 ng/g。值得一提的是，血浆中黄连和其他异喹啉类生物碱的浓度与口服给药剂量呈明显的非线性关系，并表现出明显的局限性，因此，随着给药剂量的增加，生物利用度下降。

2 黄连的生物功能

2.1 抗炎症作用 炎症涉及多种癌症的发病机制，是机体对有害刺激包括损伤细胞、病原体、刺激物等的保护性生物反应。炎症转导取决于细胞通路，其中NF-κB MAPK和PI3K/AKT通路关注最多。NFκB是一个典型的途径，通常由LPS激活。当受到刺激时，TLR-4直接与LPS结合，然后聚集蛋白MyD88，导致酶复合物IKK初级激活（Zou等，2015）。除此之外，IKK的激活还伴随着MAL/caspase-1的RIP2/caspase-1的相互作用。MAPK是另一个关键的炎症信号通路，由3个亚家族组成，即p38、JNK和ERK。因此，通过灭活上述靶点而发挥阻断炎症信号转导作用的天然产物有望成为临床抗炎药物的潜在候选者。Ren等（2018）发现，黄连碱改善了肾损失引起的大鼠早期肥胖相关肾小球病的炎性体，抑制了半胱天冬酶活性。

同样，在动物模型中也观察炎症过程被抑制，包括二甲苯诱发的耳水肿、卡拉胶诱发的爪水肿、LPS诱发的休克、鼻炎和痛风。机械方面，黄连通过阻断炎性细胞因子的生产转导介导的磷酸化IKKα/β和MAPK，进而抑制NLRP3 炎性体（Hung等，2016）。值得注意的是，静脉注射0.97～3.87 mg/kg黄连，对卡拉胶皮下注射引起的大鼠水肿性皮肤温度上调没有影响。

2.2 改善心血管疾病 典型的心血管疾病包括心脏病发作、心肌梗死、动脉粥样硬化、心力衰竭和中风。在临床中，血脂异常和高血压的关键生物标志物包括总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血管细胞粘附分子、细胞间粘附分子、载脂蛋白A和B，其中MYPT-1通路是与心血管疾病相关的另一种信号通路，其阻断可通过降低NADPH氧化酶和活性氧水平（Satoh等，2011）。MYPT-1磷酸化在心血管-肾脏重塑中起至关重要的作用。还原酶作为一种NADPH调控酶参与胆固醇的合成，是动脉粥样硬化改善药物的靶点。此外，NLRP3炎性小体被报道参与多种心血管疾病的病理进展，如心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压和心肌病。因此，以上述天然化合物为靶标可以作为改善心血管病的潜在候选靶标（Wang等，2018）。

最近一项体内研究发现，黄连素通过调节血清中生物标志物含量发挥了降脂作用，黄连降低了血管细胞粘附分子，同时也避免了p38磷酸化（Wang等，2018）。 此 外，Gong等（2012）设 计的另一项研究发现，口服10～30 mg/kg黄连可以防止心脏凋亡，缩小梗死面积，黄连还抑制了NFκB介导的炎症反应，同时抑制MYPT 1磷酸化。黄连对心血管病有明显的体内外改善作用。

2.3 抗菌作用 Han等（2012）通过微量热法对5种原小檗碱类生物碱进行筛选，确定了小檗碱和黄连碱是较适宜的抗感染新药。黄连素现在已被广泛应用于对抗细菌腹泻和真菌感染等疾病。黄连碱也表现出抑制脲酶活性，抵抗幽门螺杆菌的作用，提示其是治疗消化系统疾病的理想药物。此外，Tan等（2017）研究结果表明，黄连碱能通过调控IκBα/ NFκB信号通路，降低腹泻和回肠黏膜损伤程度。

2.4 其他功能 一项旨在评价黄连神经保护作用的研究发现，口服50 mg/kg黄连，每日1次，持续1个月，可以通过阻塞小胶质细胞和星形胶质细胞激活，抑制小鼠活动异常的发病，同时该研究也表明黄连可下调SH-SY5Y细胞中TXNIP蛋白的浓度，从而抑制氧化损伤。每天口服15～50 mg/kg黄连素，持续20 d，可降低1型糖尿病小鼠血液葡萄糖水平，同时增加AMPK磷酸化，降低肝细胞和肌细胞HepG2蛋白的磷酸化，表明其作为增强剂能促进葡萄糖代谢。Kang等（2019）开发了一种放射性同位素检测生物芯片来评估黄连碱对蛋白激酶C的抑制作用，结果发现，黄连碱剂量依赖性地抑制蛋白激酶C活性，这些结果显示黄连素在糖尿病治疗中的巨大潜力。

3 临床应用剂量及不良反应

早在2000多年前，黄连就被用于治疗眼部炎症、腹泻及湿热引起的疾病，这也是目前黄连临床应用的常见疾病。由于黄连具有清除湿热的作用，我们也可以从一些中药书籍中了解到其抗肿瘤作用。蛋将这些知识应用于临床还有很长的路要走，黄连的临床试验仍处于早期阶段。到目前为止，还没有单剂量的黄连临床记录，而黄连素是黄连中最丰富的异喹啉生物碱（Tang等，2009）。同时，剂量效应关系决定了药物的作用效果。在临床方面，由于年龄、疾病部位、给药途径和处理方法等因素影响，黄连每日单剂量范围非常宽，为1.5～40 g，而黄连碱在体外和体内试验的剂量范围是0.06～468 μmol/L和0.0025～150 mg/kg。大剂量范围可能是由于不同类型细胞系和动物物种的敏感性变化。在评价药物疗效时，应首先考虑毒副作用和安全性。据报道，黄连碱的口服LD50值为4.89 g/kg，常见不良反应为溶血性黄疸、恶心、呕吐、气短、惊厥（Wu 等，2015）。

4 展望

化学修饰药物在临床中起主导作用，因为它通过影响准确、特异的靶点而发挥强大的治疗作用。但它同时显示出许多副作用，如在化疗中会杀死正常细胞。在过去的几十年里，天然产物因其较好的处理性能和较低的毒性而受到越来越多的关注。如血浆中黄连和其他黄连素异喹啉类生物碱的浓度与给药剂量呈明显的非线性关系，肠液中溶出度低是限制吸收量的主要因素。近年来，利用纳米策略、微分子等药物促进黄连素在肠道内的溶出。鉴于黄连素与黄连碱具有相似的结构，建议进一步研究提高黄连素溶出率的新型药物策略。

综上所述，黄酮类药物是一种很有前途的多靶点药物，但在黄酮类药物达到临床应用要求，并进一步应用于癌症、炎症、抗菌、心血管疾病等疾病的预防和治疗中还存在一定的知识空白。提高黄连生物利用度，达到毒理安全性与疗效的平衡还需要进一步的研究。