胡钟竞，王 杰*

（西南医科大学附属中医医院1.心脑病科；2.肿瘤科，四川 泸州 646000）

动脉粥样硬化（Atherosclerosis,As）作为心脑血管疾病和外周血管疾病的共同病理基础，其不但造成动脉血管自身病理变化，还是心肌梗塞、中风等疾病重要诱因，严重威胁着人类的生命安全和身体健康。高血压、高脂血症、糖尿病都是动脉粥样硬化典型的危险因素，但对于动脉粥样硬化在单个或者多个危险因素作用下发生发展涉及的具体下游机制及相关反应十分复杂，目前研究仍是管中窥豹，尚不确切，后续工作依然艰巨。已知动脉粥样硬化发生发展相关机制主要包括脂质积累、白细胞聚集、平滑肌细胞及细胞外基质等相关生理、病理过程参与，并受到理化因素、炎症反应及多种细胞因子调控。厘清动脉粥样硬化形成的相关机制及影响因素，有助于进一步理解动脉粥样硬化，为临床诊疗进一步提供理论基础。

1 As的发生与发展

1.1 细胞外脂质积累

人类As的起始的机制虽未被完全阐明，但结合As组织标本及高脂饲养的动物模型，动脉粥样硬化的初始病理生理过程可以进行如下概括。在高脂饮食（富含胆固醇和饱和脂肪）情况下，脂蛋白颗粒会在内膜中积聚，并结合动脉内膜的蛋白多糖，形成聚集体。动物实验表明脂蛋白颗粒在兔As早期损伤部位停留时间明显延长，该反应可能由脂蛋白与内膜中蛋白多糖的结合导致。同时与蛋白多糖结合的脂蛋白颗粒对氧化或其他化学修饰的易感性增加，病变处亲低密度脂蛋白部位，内皮单层的通透性增加，内皮细胞表达的NADH/NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）减少、浸润性白细胞表达的脂氧合酶及髓过氧化物酶增加均与新产生的动脉粥样硬化过程中氧化应激反应相关。

1.2 白细胞聚集

白细胞是As的另一个标志，也发生在病变发生的早期；正常血管内皮可抵抗白细胞粘附。在炎症组织中，大多数白细胞的聚集发生在毛细血管后微静脉而不是动脉；然而，在高胆固醇血症开始后，白细胞粘附在血管内皮，甚至通过胞吞作用进入内膜，并积聚脂质变成泡沫细胞[1]。除单核细胞外，T淋巴细胞也倾向于在早期动脉粥样硬化病变中积聚，T细胞通过内皮粘附及白细胞粘附分子调节单核细胞[2]。目前发现存在数类白细胞粘附分子，如属于免疫球蛋白（Ig）超家族的血管细胞粘附分子1（VCAM-1）或CD106，其与VLA-4存在相互作用，而VLA-4仅在新生的As处聚集的单核细胞和T细胞特异性表达。此外，实验研究表明VCAM-1在超早期As病变的内皮细胞上表达。同属Ig超家族的白细胞粘附分子还包括细胞间粘附分子1（ICAM-1），该分子结合的白细胞类型更复杂，在循环系统多部位的内皮细胞中低水平表达。一旦粘附到内皮细胞，白细胞需要特定信号才能透过内皮单层并进入动脉壁，即趋化因子（chemokines）。人体As研究及基因工程小鼠均证明了各种趋化因子在As中的因果作用。此外，动脉壁中白细胞的积累还取决于导致其在内膜病变中保留因子，如由缺氧诱导的netrin-1与其受体UNC5b相互作用，而UNC5b可阻碍巨噬细胞离开斑块。

1.3 血流动力学影响

动脉近端部分在血流分流处易出现As。内皮细胞在As好发部位同时承受层流和湍流，产生相对降低的剪切应力。内皮细胞可通过不同的机制感对剪切应力的变化进行反应，将力传递至皮质细胞骨架，并可能调节离子通道或G蛋白偶联受体，产生基因表达的变化[3]。体外实验表明，层流剪切应力可以增强抗As基因的表达，包括超氧化物歧化酶（SOD）和一氧化氮合酶（NOS）的形成。

1.4 平滑肌细胞

内皮功能的改变、白细胞的募集和积累多发生于As早期，而胚胎表型的平滑肌细胞（SMC）促进斑块的进一步形成、加重。As中内膜SMC在形态学与正常内膜SMC相比，含有更粗糙的内质网和更少的收缩纤维[4]。随着细胞复制和凋亡，SMC在不断增长的As斑块中积累。

1.5 动脉细胞外基质（ECM）

ECM组成As斑块的大部分体积。在As中累积的主要ECM大分子包括间质胶原I型和Ⅲ型（ColI、ColⅢ）以及蛋白多糖。血小板衍生生长因子（PDGF）、TGF-β（血小板颗粒的成分）刺激SMC产生过量胶原。ECM分子生物在合成同时被催化分解，如基质金属蛋白酶（MMPs）。SMC通过致密的ECM渗入内膜，ECM大分子的溶解有助于SMC的迁移。ECM分解也可能在与病变同时发生的动脉重塑中起作用。

1.6 斑块中的血管生成

由于内皮迁移和复制，As斑块在其生长时会形成自身的微循环。微血管的形成与在As进展过程中产生的血管生成肽，制瘤素（M），胎盘生长因子（PlGF），成纤维细胞的生长因子（VEGF）相关。斑块内微血管为白细胞的迁移提供了相对大的表面积，促进斑块的生长。

1.7 斑块钙化

NF-κB配体的受体激活剂（RANKL）通过骨形态发生蛋白4依赖性途径促进SMC矿物质形成[5]。骨保护素（Osteoprotegerin）可通过抑制RANKL信号传导来拮抗斑块钙化。骨保护素缺失增加了小鼠As的钙化程度，并且可由外源性骨保护素抑制。全基因组关联研究（GWAS）在动脉粥样硬化中发现Sortilin（Sort-1），可介导碱性磷酸酶装载于细胞外囊泡中，促进钙化。

2 影响As的分子生物学因素

2.1 炎症反应

炎症反应对于As的发生发展密切相关。泡沫细胞释放出多种炎症因子，包括单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），细胞间粘附分子-1（ICAM-1），巨噬细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，CD40配体，白细胞介素IL-1、IL-3、IL-6、IL-8、IL-18，肿瘤坏死因子α。Cankinumab抗炎血栓形成结果研究（CANTOS）已证明，通过canakinumab抑制白介素-1β可降低既往心肌梗塞患者hsCRP和IL-6，却并未改变血脂水平，而心血管死亡，非致命性心肌梗塞和非致命性中风的综合风险降低15%（P=0.021）[6]。抗炎治疗在抗动脉粥样硬化的治疗中可能存在积极意义。

2.2 血清高敏CRP（hsCRP）

hsCRP是下游炎症标志物之一，与As心血管疾病的风险增加相关，是鉴别血管炎症反应上调的有用标记[7]。CRP在As病变处的局部浸润有确切的促炎作用，同时CRP可与低密度脂蛋白（LDL）结合，促进巨噬细胞对LDL的吸收。

2.3 细胞因子

白细胞介素-1或肿瘤坏死因子-α具有多种致As作用。细胞因子增强内皮细胞，平滑肌细胞和巨噬细胞表面分子如ICAM-1，VCAM-1，CD40表达；促炎细胞因子还可以诱导细胞增殖和组织因子表达[8]。

2.4 Toll样受体4

Toll样受体4基因可导致对革兰氏阴性菌炎症反应的差异。该基因的特定多态性Asp299Gly与革兰氏阴性病原体的炎症反应减弱有关，与野生型等位基因的患者相比，Asp299Gly多态性的携带者各种炎症标志物水平，如CRP，粘附分子和IL-6，均较低，并颈动脉粥样硬化的发生率低[9]。

2.5 血管紧张素II

在高脂血症情况下，血管紧张素II与As的发展和严重程度明显相关；同时血管紧张素II可调节血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质的产生。

2.6 内皮素-1

内皮素-1促进As进展，内皮素-1是血管收缩剂，也是血管平滑肌细胞的促分裂原，可刺激其迁移和生长。氧化低密度脂蛋白可刺激其产生并增强其血管收缩作用。

2.7 粘附分子

胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）是炎症介导产生的内皮细胞表面糖蛋白，介导白细胞与内皮的粘附。低水平的ICAM-1在正常内皮细胞上表达，并且在正常动脉段中可见，而VCAM-1表达仅在炎症中发生并且存在于微血管中。ICAM-1和VCAM-1的表达在As病变中增加[23]。

2.8 感染

慢性感染可能有助于As的发展，目前已经报道[10]的病原生物包括肺炎衣原体，巨细胞病毒（CMV），柯萨奇B病毒和幽门螺杆菌；除个别感染外，总病原体负荷，可能是As的重要危险因素。

由于导致As的病因复杂，且为多因素共同作用的结果，虽然当今对其研究取得了一定成果，但还有许多诸如病理机制、长效安全的预防药物等需要进一步探索研究。