张孟哲 综述 康向东 审校

结肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，居世界恶性肿瘤发病率的第二位。据统计，从2006—2016年全球结直肠癌病例数从130万增至170万，发病率增加34%[1]，并呈逐年上升趋势。结肠癌的发生发展涉及多种癌基因、抑癌基因的异常表达，Krüpple样转录因子4(KLF4)是近年来发现的一个与结肠癌发生发展密切相关的转录因子。KLF4高度富集于正常人的肠上皮组织中，在调节肠上皮细胞的成熟、分化、增殖、迁移等方面发挥重要作用，故又称“胃肠富集Krüpple样因子”[2]。由于杂合子缺失、启动子高甲基化等原因，KLF4在结直肠癌中低表达，并已在临床标本中得到了验证[3-4]。但是作为诱导多能干细胞的四个转录因子之一，KLF4在结肠癌干细胞中高表达，与肿瘤的转移、复发、耐药等呈正相关[5]。KLF4在结肠癌中发挥的双重作用均表明它是结肠癌患者生存和复发的重要预测因子。现本文就近年来KLF4在结肠癌中发挥双重调节作用的分子机制进行总结，并对参与调控的信号通路进行归纳分析。

2 KLF4在结肠癌中的分子机制

2.1 KLF4抑制结肠癌细胞增殖

KLF4最初被证实在调节肠道上皮细胞生长方面有重要作用，过表达KLF4可导致DNA合成受阻，抑制细胞生长[6]。Chen等[7]对KLF4转录谱的cDNA微阵列分析证明，KLF4通过调节细胞周期相关基因的表达来抑制细胞周期。相关数据还证实，KLF4可直接与调节细胞周期进程的基因结合，如p21WAF1/CIP1[8]、p27Kip1[9]、cyclin D1Sp1[10]等，影响细胞周期的G1/S期或G2/M期来调节细胞周期进程。Ma等[11]研究发现KLF4通过与NDRG2启动子结合激活NDRG2，进一步上调P21WAF11/Cip1和下调cyclin D1抑制结肠癌细胞增殖。……