奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗经验总结
2020-12-03李汉初林玮婷林志良
李汉初 林玮婷 林志良
（1 澳门仁伯爵综合医院肿瘤科 澳门 999078）
（2 澳门仁伯爵综合医院麻醉科 澳门 999078）
伊立替康是DNA 拓扑异构酶I（TOPO I）抑制剂[1]，一种应用在多种晚期肿瘤的细胞毒性药物，伊立替康的毒性主要包括严重的腹泻，骨髓抑制，及其他不良副作用包括恶心呕吐，脱发，急性乙酰胆碱能综合征等。
1.资料与方法
1.1 病例资料
55 岁，女性，于2001 年诊断卵巢癌Ⅲ期，经多次肿瘤减积术及曾接受多线化学/标靶治疗，包括卡铂、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、贝伐单抗、奥拉帕尼、依托泊苷、表柔比星、Liposome doxorubicin 及其他内分泌治疗。于2019 年11 月 CT 发现肿瘤进展（Progressive Disease，PD）。身高153 cm，体质量49 kg，体表面积1.46，PS 评分1 分，疼痛评分0 分。改行下一线伊立替康单药治疗，于接受第一周期伊立替康200mg/m2IV D1/21days 后第5 天，患者出现频繁呕吐及腹泻，无发热，无伴腹痛、便血。血报告提示严重电解乱紊乱，急性肾功能不全，粒细胞缺乏症，大便细菌培养、常规病毒测试和C.difficile toxin B gene PCR 测试均阴性。
1.2 治疗经过
未次化疗后第5 天开始出现腹泻，无腹痛，无便血，无发热，无出血征，粒细胞减少症IV 级，予粒细胞集落刺激因子及预防性抗生素及对症支持治疗，治疗后1 天腹泻加重，水样便，10 ～20 次/天，伴严重电解乱紊乱（低纳、低钾、低钙、低磷及低镁血症），予补液及电解质治疗，洛呱丁胺4 毫克口服，其后每4 小时2 毫克，第2 天症状未见明显好转，予奥曲肽0.1毫克每8 小时皮下注射一次，水样腹泻次数减至每天7 次，肾功能明显改善，第4 天增加奥曲肽至0.15 毫克及第5 天增至0.2毫克，第6 天血小板减至30×109/L 不伴出血征象，予密切观察，第8 天出现症状性贫血Hb7.3g/L，2 个单位红细胞静脉输注，其后血红蛋白回升，症状缓解，于第9 天因腹泻症状好转而缓缓递减奥曲肽剂量，第13 天因停止大便多于12 小时而完全停用相关药物，观察1 天后出院。
2.讨论
2.1 腹泻原因分析
患者水样腹泻，不伴腹痛、发热，无便血，大便细菌培养、常规病毒测试和C. difficile toxin B gene PCR 测验均阴性，感染性腹泻基本排除。
伊立替康相关性性腹泻包括急性乙酰胆碱能综合征和迟发性腹泻。化疗前曾予阿托品预防，化疗过程并无异常，腹泻发生于化疗24 小时后，急性乙酰胆碱能综合征基本排除，本症于接受伊立替康后第5 天出现腹泻且进行性加重，对症治疗无效，根据用药及发病时间推段，按Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）V 5.0 版本，本例很可能是伊立替康相关的迟发性腹泻、Ⅳ级。
2.2 伊立替康引起迟发性腹泻的机制
伊立替康引起迟发性腹泻与其代谢产物SN-38（7- 乙基-10- 羟基喜树碱）有关[2]，其中肠道内的酶使C11 转化成SN-38，经过肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）转化为无活性的SN-38G，其原型及代谢产物再次排入肠道形成肝肠循环，使SN-38 在肠道的不断累积。有报导[3]指SN-38 在肠内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致迟发性腹泻的关键，最终引发肠的结构和功能的障碍。其病理生理为肠内隐窝细胞调亡，肠上皮绒毛脱落，以致肠上皮吸收减少，同时肠腔渗透性增加，加上分泌增加，大量水和电解质在肠腔之中，最终导致腹泻[4]。继而内环境变化，或使菌群失调，从而腹泻加重。
2.3 迟发性腹泻的药理学机制
对于UGT1A1 基因多态性与伊立替康相关的严重腹泻是否相关报导并不完全一致[5]。最近多项研究发现[6-7]，含6TA repeat（UGT1A1*1 allele，wild type）和7TA repeats（UGT1A1*28 allele，mutant）基因多态性与严重腹泻发生风险存在显着的关系，其中携带TA7 ／TA7 基因型接受伊立替康化疗后发生腹泻的风险更高。中等以上剂量伊立替康更容易发生严重腹泻，而低剂量（＜125mg/m2）中并未发现相关性[8]。而上述患者并未进行UGT1A1 基因检测。
2.4 伊立替康相关迟发性腹泻的治疗
伊立替康相关迟发性腹泻的治疗主要考虑：减少SN-38 吸收，减少胃肠分泌，减少肠腔蠕动，增加水、电解质的摄入及吸收；调节肠道菌群等。本症于化疗后第5 天出现腹泻，对症治疗无效，第6 天予洛呱丁胺一线治疗1 天未见明显好转。在预防化疗相关腹泻的研究中[9]，化疗患者被分配接受30 ～40mg 长效奥曲肽治疗。于化疗周期前给予首次注射，第二次注射与化疗周期同步，发现给予长效奥曲肽预防性治疗的患者中，56%腹泻的次数减少，腹泻相关的医疗就诊同样减少。另一研究指出[10]，给予预防性长效奥曲肽，预防组出现迟发性腹泻的比率明显降低27%，且无3、4 级个案。该病例于洛呱丁胺治疗无效后加用奥腆肽，并慢慢上调剂量，于第9 天症状明显缓解递减奥腆肽剂量，第13 天停用相关药物，观察1 天后离院。
3.总结
伊立替康己广泛应用在多种肿瘤的治疗上，肠毒性限制其有效应用，而伊立替康相关的迟发性腹泻与UGT1A1 基因多态性一定的关联性。奥曲肽对预防伊立替康相关的迟发性腹泻有一定疗效。对于严重迟发性腹泻的治疗，本案例亦见良好的效果。如发生伊立替康相关的严重迟发性腹泻，应及早应用奥曲肽治疗。
