付迎波

(东北大学生命科学与健康学院，辽宁 沈阳 110819)

生物制药专业是我院2018年新开设的应用型专业，以制药工程和生物工程为基础，旨在培养具备扎实的生物技术和药学基础理论、基本知识，具有较强的生物制药与分析技能，能够针对生物制药领域生产时间和生产管理中遇到的问题提出解决方案，在生物工程相关领域从事设计、生产、管理和新技术研究、新产品开发的高层次专门人才。

药物化学作为生物制药专业的主干课程之一，涉及到化学、生物学、药理学等多个学科的知识，学习难度大，综合性强，且具有较强的实践性[1-2]。药物化学实验作为药物化学课程的重要组成部分，在培养学生的分析与解决问题的能力和动手能力之外，还将理论课上传授的知识和实践内容结合起来，巩固所学到的理论知识，提高学生的独立思考能力和创新能力。目前的药物化学教学模式以验证性实验为主，教学方式死板，实验内容多年不变，与学科发展的内容严重脱节，实验方法、仪器试剂等都由教师提前布置好，学生只是被动接受，机械性重复，仅仅起到了训练基本操作的作用，对其他方面的能力培养起到的作用不大[3-4]。

1 设计性综合性实验教学的具体内容

基于我院生物制药专业的人才培养目标与定位，本着促进学生综合素质提升，培养创新型人才的目的，我们通过增加课程的信息量，综合相关知识内容，引导学生自行设计实验等方式，激发学生对本课程的学习兴趣，提升教学效果。

为了有效实施创新教学内容，精心设计教学内容和充分准备教学材料是必不可少的，因此，我们选择“阿司匹林的合成”为教学内容。阿司匹林的合成实验涉及到的羰基亲核取代反应是有机化学实验和药物化学实验的常用内容，传统方法是使用水杨酸和醋酐在浓硫酸的催化下完成反应，但是学生机械性的重复实验，并不能使他们完全理解该反应的关键点。为此，我们对传统的实验课流程进行了优化设计，具体措施如下：

(1)课前一周在网络平台上通过微课形式向学生讲解“微波反应”和“绿色化学”的相关知识。微波反应具有加热速度快，热能利用率高，反应均匀，产品质量高，操作简便等特点，近年来关于微波反应的研究发展迅速，国内外已有多所院校将微波反应引入有机化学实验和药物化学实验的教学当中[5-7]。我院限于实验条件，不能让学生实际操作微波反应，但是向他们普及前沿科学知识是很有必要的。而且，已有专门的文献报道了阿司匹林微波合成的实验教学[8]，与将要进行的实验互为验证，学生在对两种反应的比较过程中也能对微波反应和阿司匹林的合成反应加深印象。绿色化学旨在从源头减少化学实验和生产过程对环境的污染，核心是“原子经济性”和“5R”原则(Reduction，Reuse，Recycling，Regeneration and Rejection，即减少用量、回收利用、循环使用、再生使用、和拒绝使用有害物质)，已经成为化学和药学学科发展的新热点研究领域[9-11]，与国家近年来倡导的节能减排、绿色环保等理念密切相关，使学生了解此方面的知识既能向学生普及环境保护相关的知识，还能使他们思考本专业知识在现实生活中的应用，非常有必要。绿色化学的内容也将在实验课上结合实际操作，进一步向学生贯彻。

(2)为了提高学生独立思考，自我创新的能力，自行设计完成实验是很好的提升途径。常用的合成阿司匹林的催化剂主要有浓硫酸、柠檬酸、碳酸盐、氢氧化钾、乙酸钠、苯甲酸钠等，教师综合各方面因素，选择了其中的四种。课前将学生按学号分为四组，要求各组分别查阅文献并设计使用以H2SO4、AlCl3、Et3N、DMAP为催化剂的水杨酸乙酰化反应以及后处理过程。为贯彻绿色化学理念，要求将实验设计为半微量反应，将所有使用的试剂量减小到教材方案的四分之一。微量和半微量反应减少反应原料和反应时间，降低能耗，能够显著改善实验环境，降低实验对环境的污染排放。实施微量和半微量反应，在贯彻绿色化学理念的同时，还能显著锻炼学生的实验技能，养成学生仔细认真的实验态度。考虑到学生的操作水平和实验室现有的仪器，进行微量反应有一定的困难，故将实验设计为半微量反应。

(3)课上实验开始前，要求每组学生派代表阐述本组设计的实验方案，供全体同学讨论并由教师点评。教师应提醒学生采用不同的催化剂，后处理的方法各不相同。确定实验方案后，每组同学分别按本组实验方案进行实验。实验过程中，教师应注意观察学生搭建仪器，数据和现象记录，后处理等操作是否规范并加以纠正。另外，要求学生在实验过程中每隔一段时间对反应进程进行薄层色谱检查，以确定反应是否完成。另外，薄层条件的选择也要求学生在教师的指导下探索，由于反应液中有酸性物质存在，展开剂中需加入少量甲酸等酸性物质，以防止拖尾现象的发生。这些实际操作经验都将对学生今后的科研、生产工作大有裨益。

图1 600 MHz核磁共振波谱仪

(4)反应完成后，要求学生选择合适的溶剂重结晶并检查纯度后，将少量样品溶于氘代溶剂，装入核磁管中直接进行1H-NMR测试。我院近年购置的600 MHz核磁共振波谱仪尚有少量空余机时，正好可以服务于本科生教学工作。该设备性能先进，一次氢谱仅需1分钟即可完成。学生在拿到自己样品的图谱后，应对图谱的各个峰的峰形，峰面积，化学位移等数据进行分析，并将结果以标准的格式写到实验报告中。通过上述流程，能够使学生充分了解核磁共振波谱仪的测试流程和结果分析过程，拓宽了学生的知识面，使学生对大型先进分析仪器有更深刻的认识。

图2 阿司匹林的氢谱

(5)要求学生计算产率，并对实验结果进行分析，各组讨论各个方法的优缺点，并总结实验过程中的现象和问题。综合使用各催化剂所获得的平均收率、反应时间、试剂成本等因素，选择出最合理的催化剂。最后教师总结学生的讨论结果并讲解微波条件下无催化剂的阿司匹林合成反应机理，要求学生参考此机理，将本组所用方法的反应机理写在实验报告中。

图3 微波条件下无催化剂的阿司匹林合成反应机理

2 教学效果

通过本课程的自主设计环节和综合性实验内容，学生提高了结合理论知识和实际操作技能的能力，初步掌握了发现问题、解决问题的能力，理解了基本的科学研究方法。

(1)学生实践了查阅文献的过程，掌握了本学科常用数据库的使用方法，并初步具备了从文献中提取自己需要的信息的能力。

(2)通过对不同催化剂下实验方法和后处理方法的设计，加深了学生对实验原理的认识，使学生明确了本实验的关键因素：无水条件和适当的催化剂。学生在这一过程中将理论课程所学到的知识和实际工作内容结合起来，更容易融会贯通。

(3)提高了分析问题和解决问题的能力，以及团队沟通协作能力。设计性实验从查阅文献到实验方案的设计、确定和具体实施，都需要学生以团队的形式完成，在这一过程中，大家共同思考，交流想法，并一起实践，不知不觉中各项能力都有进步。

(4)通过对薄层色谱和核磁共振波谱仪的应用，综合了有机化学、分析化学等学科的知识，使学生明确实际工作中各学科知识是如何综合应用的。另外，对绿色化学和微波反应等新内容的介绍，也极大地拓宽了学生的知识面，激发了学生的学习热情。

3 结 语

药物化学实验是生物制药专业的核心课程之一，针对传统教学模式的不足，应该本着服务学生，成就学生的精神，继续加大设计性、综合性实验的比例，增加新的内容，紧跟本学科发展前沿，扩大学生的视野，培养学生多方面的综合能力，使学生未来更好的适应生产和科研工作的需求。作为一种新的教学模式，我们将继续完善教学细节，提升教学效果和教学质量，完善教学和评价体系，以求更好的教育、服务学生，为国家培养更优秀的生物制药方面人才。