傅莹莹

（柳州市中医医院检验科 广西 柳州 545001）

脑卒中是一种急性脑血管病，具有致死率高、致残率高、复发率高等特点。其中缺血性脑卒中约占所有类型脑卒中的70%，目前缺血性脑卒中的诊断主要依据病史、体征、神经影像技术，然而仍存在许多局限性，例如在疾病发生的早期，头颅CT 检查很少发现特征性的病灶。因此，寻找理想的标志物在疾病的早期作出快速诊断显得尤为重要。故本文就缺血性脑卒中生物标志物的研究概况综述如下。

1.脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）

Lp-PLA2 是非钙离子依赖型，由441 个氨基酸组成的一种丝氨酸磷脂酶，可选择性的作用于ox-LDL 表面的sn-2 位点，将氧化型磷脂降解为溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸。这两种促炎症物质，可促进白细胞聚集，促进氧化修饰，从而发挥促动脉粥样硬化作用。国外一项针对7983 名受试者的前瞻性队列研究表明，Lp-PLA2 活性是普通人群冠心病和缺血性卒中的独立预测因子[1]。秦勇等[2]比较了单纯性高血压和高血压合并缺血性脑卒中两组患者的Lp-LPA2 水平，发现后者水平显著高于前者，并且缺血性脑卒中组的Lp-LPA2 水平与入院时的NISS 评分密切相关，提示Lp-PLA2 可作为高血压患者缺血性脑卒中发生和预后的评价指标。有研究发现缺血性脑卒中患者血清Lp-PLA2 水平与与反映脑动脉血栓形成进展的血栓弹力图参数显著相关，其水平可用于预测缺血性脑卒中风险[3]。而另一研究表明Lp-PLA2 水平与缺血性脑卒中及颈动脉斑块内新生血管之间没有相关性[4]。综上所述，目前国内外对于Lp-PLA2 在缺血性脑卒中的诊疗作用观点尚不统一，还需更多大样本、高质量的研究来证实。

2.微小RNA（microRNA）

microRNA 是短的非编码RNA 分子，参与转录和翻译后水平的基因表达调控。microRNA 具有重要的生物学功能，参与调节生长发育、信号通路、新陈代谢和凋亡。Li 等[5]用大鼠模型研究超急性缺血卒中后脑缺血半暗带和血液中microRNA 表达谱的共性，发现永久性大脑中动脉闭塞（PMCAO）后4h，mir-223-3p 在半影区和血液中均有高表达，而let-7b-3p 在PMCAO 后4h半影区和血液中均有低表达。而且mir-223-3p 和let-7b-3p 在血液和脑缺血半暗带中的表达呈正相关。提示血mir-223-3p 和let-7b-3p 可作为诊断超急性缺血性卒中的无创性生物标志物。Sonoda 等[6]研究发现一个组合模型（MiR-1268b,MiR-4433b-3p,MiR-6803-5p）对脑血管疾病的敏感性为80%，特异性为82%，ROC 为0.89（95%Cl，0.83-0.95）。Chen 等[7]研究发现miR-15a-5p、miR-17-5p、miR-19-3p 和miR-20a-5p 是鉴别血栓性卒中和栓塞性脑卒中的潜在生物标志物。以上研究表明miRNA在缺血性脑卒中的鉴别诊断，以及对超急性期的诊断都有重要价值，是一个很有潜力的标志物。

3.血管性血友病因子（VWF）

VWF 是一种存在于血浆中的多聚体糖蛋白，它在巨核细胞和内皮细胞中合成，以高分子多聚体的形式分泌到循环中，并被ADAMTS13 切割成更短、活性较低的多聚体。参与血小板粘附，导致血栓形成。VWF 的水平升高与缺血性卒中风险增加有关。Fasipe 等[8]用动物实验的方法证明了VWF 在卒中病理的关键作用，并为缺血卒中的治疗提供了新的治疗靶点。最新发表的一篇综述，研究者讨论了VWF 血栓性炎症活动的最新证据，重点总结了VWF-GPIbα 轴在缺血性卒中的发病意义。认为VWF-GPIbα相互作用参与了缺血性卒中脑血栓和炎症反应的恶性循环[9]。有研究表明[10]，在TIA 或缺血性脑卒中患者中，主动脉弓和颈动脉粥样硬化程度与VWF 水平有很强的相关性。以上研究阐明了VWF 在缺血性卒中的发病机制，以及临床研究的作用。表明VWF是诊断缺血性卒中的良好标志物。

4.神经丝轻链（NfL）

NfL 属于中间丝蛋白家族，是神经元细胞骨架的主要组成部分。在中枢神经系统或外周神经系统的轴突受损，会出现在脑脊液和血液中。有研究显示，血清NfL 水平强烈预测糖尿病患者基线时无卒中的卒中发生率[11]。有研究对101 例AIS 患者和35 例TIA 患者的sNfL 水平进行分析[12]。结果显示：AIS 患者的sNfL：89.5pg/ml 明显高于TIA 患者25.2pg/ml，在ROC 曲线分析中，sNfL 浓度为49pg/ml 是区分AIS 和TIA 患者的最佳阈值。敏感性73%，特异性80%。而另一研究发现[13]在AIS 或TIA发病后24h内入院的患者中，sNfL与入院时的临床严重程度相关，但与入院时MR-DWI获得的梗死面积或3个月时的功能结果无关。研究者认为sNfL 水平的延迟升高可能使sNfL 不能作为急性缺血性标志物。综上所述，多数研究证实NfL 是诊断和预测缺血性卒中预后的良好指标，但有些研究发现它在血液中升高较晚，不宜作为急性缺血性卒中的诊断标志物。因此还需要更多高质量的、前瞻性的研究进一步证实。

5.基质金属蛋白酶-9（MMP-9）

MMP-9 又称明胶酶B，是一种锌离子依赖性内肽酶。主要表达于单核-巨噬细胞系统，激活时能降解参与血脑屏障基膜的主要成分层粘蛋白和纤粘蛋白等，破坏血脑屏障，引起血脑屏障的通透性升高或开放。解冰川等[14]发现颈动脉不稳定斑块组MMP-9、hs-CRP、TC 和LDL-C 水平明显高于稳定性斑块组和健康对照组，且可以反应斑块的性质，随着血清MMP-9、hs-CRP 水平的增高，动脉粥样硬化斑块的性质越不稳定，发生脑梗死的几率越大。Chen 等[15]发现脑梗死斑块不稳定组的MMP-2、MMP-9 等炎症因子水平明显高于斑块稳定组，以及颈动脉内膜中层厚度、NIHSS 评分等不稳定斑块组也明显高于斑块稳定组，Logistic 回归分析显示MMP-2、MMP-9 等指标对急性脑梗死有独立的预后价值。以上研究表明，MMP-9 在缺血性脑卒中的病情判断、预后评估等方面都有重要作用，是缺血性卒中诊治的良好标志物。

6.总结与展望

本文系统地描述了缺血性脑卒中新型相关生物标志物（如Lp-LPA2、microRNA、MMP-9 等）在预测、诊断、评估缺血性脑卒中预后方面的作用。文中有些标志物的研究结果是互相矛盾的，可能与所采用的研究方法和人群不同有关。有些标志物的研究以动物实验为主，临床研究较少。还有些标志物的灵敏度和特异度不够高。以后，还需要对这些标志物深入地开展大规模、高质量的前瞻性研究，进一步挖掘其价值，以为缺血性卒中的早期诊断、有效治疗发挥作用。