吴淑琼 陈雨露 曹春丽

【摘要】 目的 观察活血散结方治疗结节性甲状腺肿（结甲）的临床疗效及对血清可溶性死亡受体（sFas）、可溶性死亡受体配体（sFasL）的影响， 探讨其可能的作用机制。方法 42例痰凝血瘀证型结甲患者为病例组， 42例与之相匹配的健康成人为对照组。病例组口服活血散结方6个月。比较治疗后病例组最大结节直径、两组甲状腺功能[游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）]、血清sFas、sFasL水平及不良反应发生情况。结果 治疗后， 病例组最大结节直径（1.64±0.69）cm小于本组治疗前的（2.75±0.83）cm， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 病例组FT3、FT4、TSH与本组治疗前比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 病例组血清sFas、sFasL均优于本组治疗前， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后病例组血清sFas与对照组比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。病例组治疗后血清sFasL高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 活血散结方治疗结甲可明显缩小结节直径， 且不影响甲状腺功能;该方可能通过降低血清sFas水平和升高血清sFasL水平诱导甲状腺细胞凋亡来达到治疗效果。

【关键词】 活血散结方;结节性甲状腺肿;可溶性死亡受体;可溶性死亡受体配体

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.29.076

结甲是临床最常见的甲状腺疾病之一， 是由多种原因引起的甲状腺滤泡细胞增生导致甲状腺不均匀性增大和结节样变。结甲的发病率较高， 其检出率约为30.0%， >60岁人群可高达70.0%， 且多发于女性[1]。该疾病发病原因尚不明确， 多认为与性别、年龄、免疫、放射性接触史、碘摄入量以及甲状腺激素、细胞因子水平等综合因素相关。有研究[2]发现结甲的发生可能与多种细胞因子诱导的细胞凋亡相关， 如sFas、sFasL等因子。本研究以活血化痰、消瘿散结为根本治则， 采用经验方活血散结方辨证论治结甲， 通过观察活血散结方治疗结甲的临床疗效， 以及对血清凋亡因子（sFas、sFasL）的影响， 探讨活血散结方治疗结甲可能的作用机制。报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2018年12月～2019年5月于湖北省中西医结合医院门诊就诊的42例痰凝血瘀证型结甲患者作为病例组， 同时在门诊体检人群中随机选取42例與之相匹配的健康成人作为对照组。病例组男9例， 女33例;平均年龄（50.00±12.21）岁;平均病程（25.00±4.04）个月。对照组男10例， 女32例;平均年龄（48.00±11.02）岁。两组性别、年龄等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 纳入及排除标准

1. 2. 1 纳入标准 ①西医诊断标准  参照陈家伦主编的《临床内分泌学》及中华医学会内分泌学分会制定的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[3];②中医诊断标准参照《陈如泉教授医论与临床经验选萃》中痰凝血瘀证型结合临床经验制定。症见：颈前结块肿大日久不消， 质地较硬或韧， 局部觉胀或有压迫感， 胸闷不舒， 喉间有痰或乳房胀痛， 舌质紫暗或有瘀点， 苔白厚腻， 脉弦滑或沉涩。

1. 2. 2 排除标准 ①不符合诊断标准和纳入标准者;②妊娠或哺乳期妇女;③患有心、肝、肾等重要脏器严重疾病者;④患有甲状腺功能异常、甲状腺癌、亚甲炎或毒性结甲的患者;⑤依从性欠佳， 不能配合者。

1. 3 方法 病例组口服活血散结方， 配方组成：蜣螂虫、土鳖虫、蜈蚣、莪术、桃仁、王不留行、猫爪草、柴胡等。连续服用6个月。所有汤药均由湖北省中西医结合医院中药房煎煮， 2次/d， 200 ml/次温服， 3个月为1个疗程， 连续服用6个月。

1. 4 观察指标 ①病例组治疗前后最大结节直径（甲状腺彩超所示）。②采用化学发光法测定对照组及病例组治疗前后FT3、FT4、TSH水平。③采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测对照组和病例组治疗前后血清sFas、sFasL水平。④不良反应发生情况：病例组治疗前后均检测血液分析， 肝功能， 肾功能， 心电图， 并记录观察期间发生的不良反应。

1. 5 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 病例组治疗前后最大结节直径比较 治疗后病例组最大结节直径（1.64±0.69）cm小于本组治疗前的（2.75±0.83）cm， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 42例患者治疗前后甲状腺功能比较 治疗后， 病例组FT3、FT4、TSH与本组治疗前比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 3 两组血清sFas、sFasL水平比较 治疗前， 病例组血清sFas高于对照组， sFasL低于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 病例组血清sFas、sFasL均优于本组治疗前， 差异具有统计学意义（P<0.05）。且治疗后病例组血清sFas与对照组比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。病例组治疗后血清sFasL高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2. 4 不良反应发生情况 本研究所纳入受试者治疗前后血液分析、肝功能、肾功能、心电图等安全性指标均未出现明显异常， 观察期间未发生严重不良反应。

3 讨论

中医学一般将结甲归为“瘿病”、“瘿瘤”等范畴， 认为其发病是由情志内伤、饮食失调及水土失宜、体质因素等引起脾失健运， 肝失疏泄， 气滞、痰湿凝聚颈前， 日久气血瘀滞， 终致气、痰、瘀三者合而为病[4]。本病的治疗多以活血化痰、消瘿散结为主[5]。活血散结方由蜣螂虫、土鳖虫、蜈蚣、莪术、桃仁、王不留行、猫爪草、柴胡等组成。方中蜣螂虫， 咸， 寒， 重在活血化瘀消肿， 为君药。土鳖虫具有散血瘀、消坚结、解凝活血等功效;蜈蚣具有熄风止痉， 解毒散结， 通络止痛的作用;土鳖虫、蜈蚣两味为臣， 共奏活血散结之效;莪术行气破血、消积止痛;王不留行活血通经、下乳消肿;桃仁活血祛瘀;猫爪草清热解毒、软坚化痰、散结消肿。莪术、桃仁、王不留行、猫爪草配伍， 共化瘿病之痰血瘀阻， 为佐药;柴胡功效解表退热、疏肝解郁、升举阳气， 为使药;全方药物配伍共奏活血化痰、消瘿化结之效。

有研究发现， 细胞凋亡可能与结甲的发生有关。在甲状腺内， 凋亡使细胞毒性T淋巴细胞破坏甲状腺细胞， 引起甲状腺功能减退。相反， 抑制细胞凋亡可能会导致甲状腺增生疾病， 如甲狀腺肿大、癌症、GD。因而识别甲状腺滤泡细胞凋亡的信号转导成分具有重要意义。这些信号转导成分可能有助于了解潜在的致病机制， 开发治疗甲状腺疾病的药物干预手段。Fas通路已被证实是甲状腺重要的凋亡通路。血清sFas和sFasL浓度在一定程度上可反映细胞凋亡水平。sFas是一种细胞凋亡抑制因子。sFas与Fas竞争性结合FasL可阻断FasL引起凋亡信号， 从而对细胞凋亡起抑制作用。sFasL是一种细胞凋亡促进因子。它是FasL通过金属蛋白酶的水解作用产生， 分泌或脱落至细胞外， 可诱导Fas介导的凋亡发生。

本研究结果显示， 经活血散结方治疗后， 治疗后病例组最大结节直径小于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 病例组FT3、FT4、TSH与本组治疗前比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 病例组血清sFas、sFasL均优于本组治疗前， 差异具有统计学意义（P<0.05）。且治疗后病例组血清sFas与对照组比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。病例组治疗后血清sFasL高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。提示血清sFas、sFasL可能参与了结甲发病的病理、生理过程。血清中sFas水平升高， 抑制Fas与FasL结合的能力增强， 而sFasL水平降低， 促进Fas与FasL结合的能力下降。结甲患者血清sFas、sFasL的异常表达， 说明对于结甲患者， 细胞凋亡抑制因子比细胞凋亡促进因子占优势， 故而表现以甲状腺细胞增殖为主。活血散结方可能通过降低血清sFas水平和升高血清sFasL水平而诱导细胞凋亡， 从而缩小甲状腺肿及结节以达到治疗结甲的效果。

综上所述， 活血散结方可能通过降低血清sFas水平和升高血清sFasL水平而诱导细胞凋亡治疗结甲， 效果显著， 无明显不良反应， 具有临床推广应用价值。

参考文献

[1] 任传伟， 张安文. 2569例结节性甲状腺肿的临床病理与发病情况分析. 空军医学杂志， 2019， 35（3）：222-224.

[2] G?l N， Temel B， Ustek D， et al. Association of pro-apoptotic bad gene expression changes with benign thyroid nodules. In Vivo. 2018， 32（3）：555-559.

[3] 滕卫平. 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南. 中华内分泌代谢杂志， 2012， 28（10）：779-797.

[4] 曾明星， 陈继东， 左新河， 等. 结节性甲状腺疾病中医病名辨析. 北京中医药， 2017， 36（6）：525-528.

[5] 王丽娜， 李宝华. 自拟消瘿汤治疗痰凝血瘀型结节性甲状腺肿的临床研究. 智慧健康， 2019， 5（9）：139-140.

[收稿日期：2020-06-22]