曹敏恺， 江红秀， 丁 祎， 周冠伦， 陈 超， 韩国荣

南京中医药大学附属南京医院， 南京市第二医院 妇产科， 南京 210003

妊娠合并肝硬化临床上虽不多见，但过去10年妊娠合并肝硬化患者增加了一倍，育龄妇女中肝硬化的发病率约为45/10万[1]。肝硬化患者代偿期症状常不典型，而失代偿期可出现消化道出血、肝性脑病、继发感染等严重并发症，导致孕产妇及围产儿死亡。本文回顾性分析了2012年8月-2019年8月南京中医药大学附属南京医院收治的48例妊娠合并肝硬化患者的临床资料，对合并肝硬化患者终止妊娠的时机及分娩方式做初步探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年8月-2019年8月在南京中医药大学附属南京医院分娩的妊娠合并肝硬化患者44例(其中4例患者经历了2次分娩，共涉及48例妊娠)的临床资料。所有患者的诊断均符合中华医学会肝病学分会发布的《肝硬化诊治指南》[2]中关于肝硬化的诊断标准。妊娠期首次肝硬化诊断则根据实验室检查指标及B超检查结果。根据肝硬化是否合并门静脉高压相关并发症(如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等)和/或肝功能减退，将48例妊娠合并肝硬化患者分为代偿期组(n=41)及失代偿期组(n=7)。

1.2 临床观察指标 所有孕产妇均检测了腹部B超、肝炎标志物、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能。乙型肝炎表面抗原阳性者检测HBV DNA，肝炎标志物阴性者检测自身免疫性抗体、铜蓝蛋白等。孕产妇相关产时并发症及妊娠合并症，包括产后出血、食管胃静脉曲张破裂、肝性脑病、腹腔感染、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎盘早剥等。围产儿并发症，包括早产、胎儿宫内生长受限、新生儿窒息、胎死宫内、死产、胎儿畸形等。

1.3 伦理学审查 本研究方案经南京中医药大学附属南京医院伦理委员会审批(批号: 2015-LS-ky005)，患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 妊娠合并肝硬化病因包括：乙型肝炎肝硬化41例(16例抗病毒治疗中发现妊娠、11例妊娠期抗病毒治疗)，自身免疫性肝硬化3例，肝豆状核变性肝硬化1例，原因不明3例。患者年龄(19～45)岁，平均(32.98±6.22)岁，孕周(6.00～41.20)周，平均(28.60±12.13)周，孕次(1～9)次，平均(2.77±1.63)次，产次(0～2)次，平均(0.71±0.58)次，初产妇17例，经产妇31例。妊娠次数2次以上者有27例(56.25%)。2组孕产妇的年龄、孕产次、分娩前血红蛋白、PLT、ALT、TBil、Alb、PT及纤维蛋白原比较均无统计学差异(P值均<0.05)(表1)。

2.2 孕产妇妊娠结局分析 代偿期组41例患者中，11例于妊娠早期口服米非司酮片及米索前列醇后行清宫术；2例为妊娠中期羊膜腔内注射依沙吖啶引产；1例孕26周胎膜早破难免流产；6例妊娠晚期经阴道分娩(其中4例足月经产妇及1例孕29+6周初产妇自行发动宫缩)；21例剖宫产终止妊娠，分娩孕周37.50(29.60～41.10)周，剖宫产率77.78%(21/27)。失代偿期组7例患者中3例于妊娠早中期终止妊娠；4例妊娠晚期剖宫产分娩，分娩孕周34.15(30.40～41.20)周，剖宫产率100%。

于妊娠晚期分娩者中，代偿期组有14例发生不良妊娠结局，发生率为51.85%(14/27)，其中5例产后出血、1例胎盘早剥、1例妊娠期糖尿病、1例重度妊娠期肝内胆汁淤积症、7例羊水过少，同一产妇可合并多种并发症。失代偿期组有3例不良妊娠结局，包括3例产后出血、2例妊娠期糖尿病、1例重度子痫前期、1例腹腔感染、1例心肾功能不全，不良妊娠发生率为75%(3/4)，两组比较差异无统计学意义(P=0.607)。2组产后出血发生率比较有统计学差异(18.52% vs 75%,P=0.043)。

失代偿期组7例患者中2例术后入住MICU救治，其中1例合并慢性高血压并发子痫前期、孕前糖尿病者，孕30+4周行紧急剖宫产术，新生儿出生体质量2090 g，Apgar评分1 min 2分，5 min 0分，产妇术后出现产后出血、肺部感染、腹腔感染、心功能不全、肾功能不全。2组均无孕产妇死亡病例。

2.3 新生儿结局分析 2组母儿结局比较见表2。代偿期组有12例新生儿发生不良结局，发生率44.44%(12/27)，其中10例早产、4例胎儿宫内窘迫、1例胎儿生长受限、5例低出生体重儿、1例新生儿重度窒息，同一新生儿可合并多种并发症。失代偿期组有3例新生儿有不良结局，其中3例早产、2例胎儿宫内窘迫、2例低出生体重儿、2例新生儿重度窒息、1例新生儿死亡，不良结局发生率75%(3/4)，2组比较差异无统计学意义(P=0.333)。

代偿期组早产发生率为37.04%(10/27)，与失代偿期组75%(3/4)相比，2组早产发生率差异无统计学意义(P=0.284)。代偿期组新生儿重度窒息发生率3.70%(1/27)，与失代偿期组50%(2/4)相比，差异有统计学意义(P=0.037)。2组存活新生儿均无畸形。

3 讨论

随着我国医疗水平的提高，孕产妇病死率有所下降，首位原因仍为产科出血，而肝脏疾病导致的孕产妇死亡占2.2%[3]。妊娠合并肝硬化临床上并不多见，由于妊娠期孕妇机体负担加重，若进展为肝硬化失代偿期，可出现消化道出血、肝昏迷、继发感染等严重并发症，危及母儿生命。

肝硬化时，由于肝脏对雌激素灭活能力下降，雌激素水平升高，可反馈抑制下丘脑和垂体内分泌功能，引起月经紊乱和无排卵，导致不孕[4]。但随着医疗救治水平的进步，肝硬化患者生育能力有所提高[5]。本研究中肝硬化患者妊娠次数2次以上者占总人数的56.25%。

肝硬化患者多伴有脾功能亢进，导致PLT减少，本研究中2组产妇于分娩前均出现Alb减少，妊娠合并失代偿期患者更甚，使得产后出血发生风险增加。肝硬化患者肝脏合成代谢功能下降，营养物质如Alb、Hb下降，易出现低蛋白血症及贫血，尤其是失代偿期患者，其不良妊娠发生率高达75%。由于孕妇体内大量有害物质堆积，易导致流产、早产、胎儿生长受限，甚至胎死宫内[6-8]。本研究中妊娠合并肝硬化代偿期患者早产率达37.04%，失代偿期患者更是高达75%。失代偿期组新生儿重度窒息比率达50%，有1例新生儿死亡。本研究新生儿早产率、重度窒息率较文献报道高，可能与本院接收周边转诊患者的病情较重、孕早期缺失监护有关。

美国近期研究[9]显示，其肝硬化主要原因为酒精性肝硬化，其次为免疫性肝硬化。而我国有所不同，回顾本院近七年妊娠合并肝硬化病例，其中HBV感染所致肝硬化占85.42%。我国是乙型肝炎大国，目前HBsAg阳性孕妇占我国育龄女性5%～6%，每年约有96万名孕妇HBsAg阳性10]。抗病毒治疗能有效抑制HBV复制，众多研究[11]数据显示，长期规范化的抗病毒治疗可逆转肝硬化的分期。本研究中无肝硬化孕产妇死亡，除与对肝硬化产妇进行分级管理，高危患者早期终止妊娠有关外，亦可能与及时抗病毒治疗有关，且存活新生儿未发现畸形。妊娠合并乙型肝炎肝硬化患者进行抗病毒治疗安全性良好。

关于妊娠合并肝硬化患者何时终止妊娠及终止妊娠方式的相关研究较少。由于此类患者是高危人群，建议妊娠前至肝内科及产科综合评估后方可妊娠，对于无生育要求者应做好避孕措施。本研究17例孕早中期流产者中，16例为经产妇，并无生育计划，故对于肝硬化患者，尤其是有内科合并症者，应做好计划生育宣教工作，告知妊娠潜在风险。对于无生育要求的肝硬化患者，发现妊娠后应尽早终止妊娠，减少妊娠给孕产妇带来的风险。人工流产方式建议药物流产同时行清宫术，可减少胎盘、胎膜残留导致的晚期产后出血。

表1 2组孕妇基本资料及分娩前基线情况比较

本研究18例在孕37周及以后分娩，其中17例为代偿期患者，提示在严密临床观察下，多数代偿期肝硬化患者可妊娠至足月分娩，大大降低早产的发生率及风险，但不建议超过预产期。本研究中1例经产妇于妊娠41周仍无产兆，遂行催产素静滴引产，该患者发生产后出血。失代偿期肝硬化患者，若病情稳定，建议至34周促胎肺成熟后终止妊娠。若出现大量腹水、肝衰竭危及产妇生命，在积极救治肝衰竭的基础上，一旦病情趋于平稳，无论胎儿是否成熟，应把握机会尽快终止妊娠。

有研究[12]显示，经阴道分娩产程延长，产程中使用腹压，将增加食管胃静脉曲张破裂出血的风险。本研究经阴道分娩者大多数为经产妇，自行发动宫缩进入产程，产程顺利，无1例发生食管胃静脉曲张破裂出血，80%的孕妇采用剖宫产终止妊娠，妊娠结局良好，亦提示剖宫产是肝硬化孕妇较好的分娩方式。故肝硬化代偿期者，经产妇或产科分娩条件良好者，可阴道试产。肝硬化失代偿者及有产科手术指征者应促胎肺成熟后择期剖宫产终止妊娠。终止妊娠前若PLT<50×109/L需输注血小板，做好输血、补充凝血因子等治疗准备。经阴道分娩者第一产程时避免过累、补充营养、维持水和电解质平衡。第二产程避免屏气及腹部加压，及时产钳助产。胎头娩出后即给宫缩剂。行剖宫产术者，术中除了应用缩宫素及欣母沛加强宫缩外，对于子宫收缩乏力者可行子宫B-Lynch缝合术，或结扎子宫动脉上行支，产后继续注意子宫收缩情况。剖宫产时预防性使用抗生素减少产褥感染发生。胎儿娩出前儿科医生到场，做好新生儿复苏准备。

肝硬化不是终止妊娠的指征，但此类患者妊娠前应对肝脏储备及产科条件进行风险评估，孕期加强分级管理。对适宜妊娠者，做好计划妊娠。肝脏储备功能不足者不建议妊娠，若妊娠者建议于妊娠早期终止妊娠。妊娠后需转至有孕产妇及新生儿救治条件的医院，开展多学科团队合作，以提高孕产妇及新生儿的存活率，减少孕产妇及围产儿并发症，保障母婴安全。

由于妊娠合并肝硬化发生率低，且失代偿期患者因其易出现严重母儿不良妊娠结局，往往于妊娠早期建议终止妊娠，故妊娠合并失代偿期肝硬化患者较少，数据统计分析所得结果对疾病的特点和规律可能不全面，本中心后期将开展多中心回顾性分析，以期得到更可靠的数据，提高对妊娠合并肝硬化疾病的认识，提升危重孕产妇临床救治能力。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：曹敏恺负责收集数据，资料分析，撰写论文；江红秀负责资料分析，指导撰写修改文章；丁祎、周冠伦、陈超负责收集数据；韩国荣负责课题设计，拟定写作思路并最后定稿。