王燕姣?王翠平?李雪莉

【摘要】肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种在肝素使用过程中出现的由抗体介导的严重不良反应，主要表现为血小板减少和血栓形成，少数可出现急性全身反应（如寒战、发热、呼吸困难） 或出血等，其致残率和病死率高达20% ～ 30%。该文报道了2例HIT患者的临床诊疗过程，提示临床医师在使用肝素时应监测血小板水平，做到早识别、早诊断、早治疗。

【关键词】肝素;血小板减少;非肝素抗凝

Heparin-induced thrombocytopenia after PCI： a report of two cases Wang Yanjiao， Wang Cuiping， Li Xueli. Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang 212001， China

Corresponding author， Wang Cuiping， E-mail： wangcuipingpeople@ hotmail. com

【Abstract】Heparin-induced thrombocytopenia（HIT） is a category of severe adverse reaction mediated by antibody during the use of heparin. The main manifestations are thrombocytopenia and thrombosis. A few patients may develop acute systemic reactions （such as chills， fever and dyspnea， etc.） or bleeding. The disability rate and mortality rate are as high as 20%-30%. In this article， the clinical diagnosis and treatment of two HIT cases were reported. It is suggested that clinicians should monitor the level of platelet when using heparin to achieve early recognition， early diagnosis and early treatment.

【Key words】Heparin;Thrombocytopenia;Non-heparin anticoagulation

肝素类抗凝药物具有价格低、易获取等优势，在PCI中被广泛应用，但值得注意的是，该类药物在使用过程中会伴发一种免疫介导的严重不良反应，即肝素诱导的血小板减少症（HIT），临床主要表现为血小板减少，继发血栓形成，还可伴有急性全身反应（如寒战、发热、呼吸困难）或出血表现，致残率、病死率较高[1]。本文报道了2例HIT患者的临床诊疗过程，以期对临床医师起到一定的借鉴作用。

病例资料

例1 男性，59岁，因右髋疼痛伴活动受限15年于2018年8月6日入住我院骨科，诊断为右股骨头坏死、高血压病3级（很高危），拟行外科手术。血常规（血小板180×109/L，白细胞

7.5×109/L，红细胞4.39×1012/L，血红蛋白136 g/L）、

凝血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、ESR、HBV、梅毒及HIV等均未见异常。心电图提示窦性心动过缓，间壁心肌梗死，非特异性ST-T异常。冠状动脉螺旋CT提示冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）累及两支，遂转入心内科行冠状动脉造影，术前常规予阿司匹林肠溶片负荷剂量300 mg后予以 100 mg/d维持、硫酸氢氯吡格雷片负荷剂量300 mg后予以75 mg/d维持抗血小板;8月9日行冠状动脉造影术中注入肝素2000 U，后因需行PCI，予追加肝素4500 U，术后3 h皮下注射达肝素钠5000 IU抗凝，次日硫酸氢氯吡格雷片改为150 mg口服，继续口服阿司匹林肠溶片100 mg/d，达肝素钠5000 IU皮下注射。8月10日6时30分抽血结果显示血小板12×109/L，

白细胞5.8×109/L，红细胞4.88×1012/L，血红蛋白135 g/L，立即停用达肝素钠、阿司匹林肠溶片，予以利可君、咖啡酸口服，查自身抗体、Ig及补体C3、C4等自身免疫性疾病相关检查未见异常。患者无淤斑紫癜等出血征象，18时42分复查血小板23×109/L。8月11日查血小板203×109/L，予以重新加用阿司匹林腸溶片。8月15日行右冠状动脉PCI术，术中使用非肝素抗凝剂比伐芦定抗凝治疗。8月16日查血小板120×109/L。8月18日查血小板210×109/L。出院继续服用阿司匹林肠溶片100 mg/d，硫酸氢氯吡格雷片150 mg/d（3周后改为75 mg/d），1个月后门诊复查血小板250×109/L。最后诊断：HIT;稳定型心绞痛;冠心病心功能Ⅰ级;高血压病3级（很高危）;右股骨头坏死。

例2 男性，49岁，因发作性胸闷、胸痛2 d于2019年10月24日入住我院心内科，诊断为冠心病肌钙蛋白I 18.6 ng/ml（正常值为< 0.05 ng/ml），

肌酸激酶444 U/L（正常值为38 ～ 174 U/L）。血常规（血小板275×109/L，白细胞11×109/L，红细胞4.81×1012/L，血红蛋白156 g/L）、凝血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、HBV、梅毒及HIV等均未见异常。心电图示窦性心律、非特异性ST段改变考虑为急性非ST段抬高型心肌梗死，予阿司匹林肠溶片负荷剂量300 mg后再以100 mg/d

维持、硫酸氢氯吡格雷片负荷剂量300 mg后75 mg/d维持双联抗血小板，达肝素钠5000 IU皮下注射抗凝及其他常规用药。当日行冠状动脉造影术，术中注入肝素2000 U，拟行PCI术，追加肝素3000 U，术中患者寒战，予地塞米松10 mg静脉注射，术后即刻予以替罗非班0.3 mg/h静脉泵入抗血小板，术后3 h予以达肝素钠5000 IU抗凝，并继续口服阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片抗血小板。当日19时左右患者出现畏寒发热，体温最高38.7℃，查降钙素原5.25 ng/ml（正常值< 0.05 ng/ml），血培养未见异常，予以布洛芬对症处理及哌拉西林舒巴坦钠抗感染治疗后未再有发热。10月25日患者右上肢肿胀伴散在出血点，牙龈出血，予停用达肝素钠、替罗非班。10月26日复查血常规示血小板15×109/L，血红蛋白108 g/L，白细胞10.5×109/L，红细胞3.38×1012/L，停用阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷片，同时口服咖啡酸片治疗。10月27日患者右上肢肿胀及皮下出血有所好转，复查血小板47×109/L，血红蛋白118 g/L，肝肾功能、凝血常规及鱼精蛋白副凝试验未见异常，考虑HIT可能，予加用口服利伐沙班20 mg/d预防血栓形成。10月28日患者右上肢肿胀及皮下出血明显好转，复查血小板78×109/L，血红蛋白116 g/L，血小板呈升高趋势，考虑患者AMI行PCI术后，栓塞风险较大，予加用替格瑞洛180 mg/d抗血小板治疗。11月1日患者右上肢出血点基本吸收，无明显肿胀，复查血小板336×109/L，血红蛋白108 g/L，予出院，出院继续服用利伐沙班20 mg/d抗凝，替格瑞洛180 mg/d抗血小板，1个月后再次入院查血小板正常（225×109/L），停用利伐沙班，改为阿司匹林肠溶片100 mg/d联合替格瑞洛180 mg/d抗血小板治疗，行右冠状动脉PCI术，术中使用比伐芦定抗凝治疗，术后复查血小板无异常。最后诊断：HIT;急性非ST段抬高型心肌梗死;冠心病 KillipⅠ级;高血压病3级（很高危）。

讨论

HIT可分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型HIT为良性过程，无需停药和特殊处理;Ⅱ型HIT按血小板出现下降的时间分为3型：经典型（最常见，一般发生于用药后的5 ～ 10 d）、速发型（既往有肝素接触史，常发生于给药后24 h内）、迟发型（最少见，见于停药后3周内）[1]。4Ts评分是目前公认的用来对疑似HIT患者进行临床危险度分层的工具，它由4个要素构成：血小板减少的数量特征、血小板減少的时间特征、血栓形成类型及有无其他导致血小板减少的原因。4项评分相加，≤3分为低度可能，4 ～ 5分为中度可能，≥6分为高度可能[1]。

2例患者在入院时血小板均处于正常范围，可排除原发性及假性血小板减少，也无全身性紫癜、严重感染等表现。2例患者均为PCI术后出现血小板减少，相关药物均包括肝素类药物（包括普通肝素和低分子肝素）、阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷，其中阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷引起的血小板减少多发生于服药2周内，且常伴随白细胞/中性粒细胞减少，因此基本排除[2]。第1例患者有股骨头坏死病史，肝素类药物为股骨头坏死的常规抗凝治疗药物，因此该患者有可疑肝素类药物接触史，且目前已排除其他原因引起血小板减少，结合血小板计数最低值，4Ts评分为4分，考虑为速发型HIT[3]。第2例患者引起血小板减少的相关药物除上述3种外，还包括哌拉西林舒巴坦和替罗非班。哌拉西林舒巴坦也可引起血小板减少，但该患者后续在未停用该药的情况下血小板已逐步恢复正常，因此可排除。替罗非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，通过阻断纤维蛋白原与血小板的结合，达到抗血小板聚集的作用，该药引起的血小板减少发生率约在0.5% ～ 2%，常在给药24 h内发生，但其为可逆性抑制血小板功能，在停药1 ～ 6（中位数2.1）d血小板即可恢复正常水平，具有自愈性，在临床上多为排除性诊断[4-5]。该患者术中即出现寒战，替罗非班为术后使用且使用16 h即停用，停用后患者仍有前臂青紫，皮下出血加重，故替罗非班引起的血小板减少证据不足。根据4Ts评分，该患者为中-高度临床可能性。由于医院客观条件不足，2例患者无法进一步行HIT抗体检测和血小板功能分析试验等相关检查，只能依靠临床诊断。

HIT的治疗原则为立即停用肝素类药物，并加用非肝素抗凝剂预防血栓栓塞[1]。第1例患者血小板在停用低分子肝素后快速上升至正常水平，且无出血及血栓栓塞表现，因病情需行2次PCI术，通过参考指南，临床医师术中选择比伐芦定抗凝治疗，术后动态监测血小板未见明显下降[6]。第2例患者在血小板下降的同时伴有上肢肿胀、皮下出血，立即加用非肝素抗凝药治疗，考虑比伐芦定、阿加曲班等静脉制剂存在用药不便，用药过程中需监测相关凝血指标，后续维持治疗阶段需转换为华法林等不足，而直接口服抗凝药（DOAC）用药方便，且与肝素类药物的结构差异较大，几乎不存在交叉反应的可能性，即使在HIT抗体存在的情况下也不会引起血小板聚集，因此对该患者选用DOAC进行替代抗凝治疗[7]。DOAC中利伐沙班是使用经验最丰富的一种，指南建议以15 mg、每日3次为初始剂量，在血小板计数恢复或发生栓塞事件21 d 后改为20 mg/d，但由于该患者存在出血征象，且无明显栓塞表现，遂以利伐沙班20 mg/d维持治疗，后期随访中患者未出现血栓栓塞及出血事件[8]。

综上所述，早期识别和及时治疗对降低HIT的致残率和病死率十分重要，但由于患者常暴露于多种血小板减少的原因中，而相关抗体的实验室检测尚未广泛普及，使得HIT的诊断在临床上往往很复杂[9]。对需使用肝素类药物抗凝的患者，临床医师应密切关注其血小板的动态变化，并熟练掌握各种替代抗凝药物的适应证，做到早诊断、早治疗，减少不良事件的发生。

参 考 文 献

[1] Linkins LA， Dans AL， Moores LK， Bona R， Davidson BL， Schulman S， Crowther M. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia： antithrombotic therapy and pre-vention of thrombosis， 9th ed： american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest，2012，141（2 Suppl）：e495S-e530S.

[2] 赵明，梁良，朱愿超，杨莉萍.氯吡格雷致血液系统不良反应的调查与分析.临床药物治疗杂志，2015，13（3）：28-32.

[3] Fu W， Liu B， Wang B， Zhao D. Early diagnosis and treatment of steroid-induced osteonecrosis of the femoral head. Int Orthop，2019，43（5）：1083-1087.

[4] Cuker A， Arepally GM， Chong BH， Cines DB， Greinacher A， Gruel Y， Linkins LA， Rodner SB， Selleng S， Warkentin TE， Wex A， Mustafa RA， Morgan RL， Santesso N. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism： heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv，2018，2（22）：3360-3392.

[5] Said SM， Hahn J， Schleyer E， Müller M， Fiedler GM， Buerke M， Prondzinsky R. Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor-induced throm-bocytopenia： diagnosis and treatment. Clin Res Cardiol，2007，96（2）：61-69.

[6] Neumann FJ， Sousa-Uva M， Ahlsson A， Alfonso F， Banning AP， Benedetto U， Byrne RA， Collet JP， Falk V， Head SJ， Jüni P， Kastrati A， Koller A， Kristensen SD， Niebauer J， Richter DJ， Seferovi? PM， Sibbing D， Stefanini GG， Windecker S， Yadav R， Zembala MO. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. EuroIntervention，2019，14（14）：1435-1534.

[7] Barlow A， Barlow B， Reinaker T， Harris J. Potential role of direct oral anticoagulants in the management of heparin-induced thrombocytopenia. Pharmacotherapy，2019，39（8）：837-853.

[8] Krauel K， Hackbarth C， Fürll B， Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia： in vitro studies on the interaction of dabigatran， rivaroxaban， and low-sulfated heparin， with platelet factor 4 and anti-PF4/heparin antibodies. Blood，2012，119（5）：1248-1255.

[9] 楊晓阳，万梦婕，王智明.成人血小板减少症的分级诊疗建议.新医学，2018，49（10）：7-11.

（收稿日期：2020-06-10）

（本文编辑：杨江瑜）