孔令茵，吴逢春，雷炳业，3，柯鹏飞，3，陈 军，吴 凯，，，6*

(1.华南理工大学材料科学与工程学院生物医学工程系，广东 广州 510006；2.广州医科大学附属脑科医院 广州市惠爱医院精神科，广东 广州 510370；3.广东省精神疾病转化医学工程技术研究中心，广东 广州 510370；4.广东省老年痴呆诊断与康复工程技术研究中心，广东 广州 510500；5.国家医疗保健器具工程技术研究中心，广东 广州 510500；6.日本东北大学加龄医学研究所机能画像医学研究室，日本宫城 仙台 980-8575)

精神分裂症(schizophrenia, SZ)是一组病因未明的精神疾病，多表现为妄想、幻觉，社交退缩，认知能力下降和情绪紊乱。医学影像学技术常作为研究生物标记物以辅助诊断SZ的手段。MRI可观察SZ所致解剖学和功能异常，所显示的SZ大脑功能改变并非存在于特定区域的异常，而是大脑区域间相互作用异常，故失连接假说得到较多认可。基于MRI构建脑结构和功能网络，以图论方法研究大脑，可进一步探究SZ大脑区域间异常。本文回顾SZ脑结构及功能网络、多模态网络等最新研究结果，探讨SZ脑复杂网络拓扑结构及属性特异性的特点，讨论现有分析方法存在的问题及未来发展方向。

1 脑复杂网络理论

图论是研究复杂网络的重要方法，主要用于观察离散对象的关系。构建脑复杂网络一般以ROI或像素为节点，以节点之间的相互作用为边。基于图论方法，计算脑复杂网络的网络属性用于统计分析，一般脑复杂网络分析流程见图1。

图1 脑复杂网络分析方法流程图

网络属性主要分为节点属性和全局属性。节点属性：节点度为节点所连接的边数，连接强度为节点所连边权重的均值，均值直接反映节点信息交流功能；节点效率为某节点与其他节点的最短路径长度的调和平均值，反映节点交流信息效率；聚类系数为邻接点之间相连的边数与最大的可能相连边数之比，反映节点共享关系的程度；介数中心度为任意节点对通过该节点的最短路径的数量在网络中的比例，可衡量节点在网络中的中心性。

全局属性：小世界属性指网络介于规则网络和随机网络，同时拥有随机网络的较小最短路径长度和规则网络的较大聚类系数；网络根据节点紧密连接程度划分为若干个模块，模块分化程度可衡量网络的整合能力；拥有高节点度的节点称为富裕俱乐部，是网络中的核心节点；网络所有节点对最短路径长度的倒数称为全局效率，衡量网络有效信息的传递效率。局部效率是每对相邻节点之间的最短连接数的倒数。聚类系数和局部效率均可用于描述节点的集群性。

2 脑结构及功能网络

2.1 基于结构MRI(structural MRI, sMRI)的脑灰质网络研究 2008年，BASSETT等[1]首次将脑复杂网络用于SZ研究，发现健康对照者脑灰质网络的核心在背侧前额叶，而SZ患者的核心部分转移到非额叶区域，SZ患者分级现象较健康对照者减少，特征距离变长。ZHANG等[2]构建灰质网络，同样发现SZ患者的核心从联络皮质区域转移到初级皮质和旁边缘皮质，表明其灰质网络整合性降低。LI等[3]发现SZ患者右侧枕上回和右侧额中回节点属性异常，且该节点属性与广泛成就测验评分相关，与SZ语言障碍有关。

除灰质外，更多研究以皮层特征作为连接。针对全局属性，研究[4-5]发现SZ患者和健康对照者均显示小世界网络属性；而在节点属性方面，SZ患者的节点度减少，较多区域的聚类系数减少，且在遗传高危人群中后来患病者的聚类系数较低[4]，提示其与SZ发病机制有关。另有研究[6]发现SZ患者脑岛、眶部额下回整合性降低，与SZ大脑灰质体积减少有关。

有研究[4]发现SZ患者的网络连接强度较健康对照者下降，联络皮质的介数性减少[2]；但WHEELER等[7]提出，相比非缺陷型SZ患者和健康对照者，缺陷型SZ患者的网络连接强度增大，联络皮质的介数性增大，提示不同亚型的脑网络异常不同。

2.2 基于弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)的脑白质网络研究 研究[8-9]表明SZ患者与健康对照者白质网络均具有小世界属性，而SZ患者网络聚类系数下降，全局效率下降[10-12]，额叶、边缘系统节点效率下降[13-14]，额叶、颞叶最短路径长度增加，额叶作为核心的中心性下降[15]。SUN等[13]发现健康对照者大脑右半球最短路径长度和全局效率较左半球更高，而这种不对称性在SZ患者有所削弱，其程度与病程相关。另一方面，SZ患者连接强度显著下降，主要集中在额叶、颞叶、顶叶[9,16-18]。POWELL等[8]发现在不同年龄SZ患者中强度下降的连接分布不同，GRIFFA等[10]认为强度下降的连接集中在与富裕俱乐部节点的连接，尤其是富裕俱乐部之间的连接，这些连接强度下降与病程呈负相关。对比观察SZ患者与其未患病的兄妹，发现富裕俱乐部的连接受损及节点效率表现为健康对照者、SZ患者兄妹、SZ患者依序下降[10]。虽然节点度显著下降，但SZ患者和健康对照者的前5%核心区域重复较多[19]，说明SZ对白质网络的核心影响较大。

一项随访研究[20]发现，相比5年前，SZ患者的最短路径长度增大和全局效率降低，网络整合能力下降，与健康对照者相反；其中11个区域变化与时间相关，6个来自左侧颞叶和右侧顶叶，提示SZ的脑复杂网络整合能力下降，且下降程度随病程时间增加。此外，YEO等[21]发现白质网络的最短路径长度和连接强度与一般认知功能评分显著相关，尤其在富裕俱乐部之间和非富裕俱乐部之间的连接。

2.3 基于静息态功能MRI(resting state functional MRI, rs-fMRI)的脑功能网络研究 脑功能网络一般将ROI对血氧水平依赖(blood-oxygen level dependent, BLOD)信号在时间序列上的相关系数定义为连接。多项研究[22-24]表明，SZ患者功能连接强度下降脑区主要见于额叶、颞叶、脑岛及纹状体，并集中在较短距离的连接[25]。虽然SZ患者与健康对照者均具有小世界属性，但患者的小世界属性降低，脑复杂网络趋向于规则网络，主要原因在于前额叶、顶叶和颞叶的拓扑模式改变[26]。另有研究[27]发现小世界属性降低发生在家族性SZ，而非散发性SZ患者。在全局属性上，SZ患者聚类系数下降[25,28]，最短路径长度增加[26,29]。SZ患者全局效率和局部效率变化不一致[22,30-31]，可能意味着其效率异常体现在区域子网络水平上，而非全脑水平[32]。SZ患者模块分化程度降低，网络结构多样性增加[30]。除了计算每对节点的单独连接，有研究[33]将时间序列分段计算动态连接，发现SZ患者左楔前叶与其他区域连接变化增强，对执行任务能力产生影响。

此外，MRI显示SZ患者和健康对照者的认知能力分别与全脑局部效率和全局效率呈正相关[34]，其阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)总评分、阴性症状、抑郁焦虑症状则与全局效率呈正相关[31]。

3 多模态脑网络研究

上述研究均针对单个模态的脑复杂网络，未考虑脑结构和功能网络的关联。整合脑结构和功能网络的信息研究将有助于进一步了解精神疾病对大脑产生的影响。采用建立结构和功能连接耦合方法，分别构建白质网络和功能网络，再对白质网络中非零连接进行功能和结构连接相关分析，其相关系数称为“耦合”。SZ患者脑结构和功能网络的连接耦合增加。SUN等[35]将大脑划分为默认模式、枕叶、亚皮质、额顶叶及中央5个模块，发现SZ患者连接耦合变化在不同区域表现不同，其默认模式模块和中央模块的连接耦合增加，而枕叶和亚皮质模块的连接耦合减少并与PANSS评分相关，且枕叶连接耦合与病程呈负相关。van den HEUVEL等[11]则发现连接耦合增加的节点一般为非富裕俱乐部节点，SZ患者网络的富裕俱乐部比重与该耦合呈负相关。SZ患者子女的长距离连接的耦合增加，富裕俱乐部连接受损且与功能网络模块分化程度下降有关[36]，表明SZ脑网络异常存在遗传风险。

4 小结与展望

MRI可显示SZ患者脑网络异常，集中表现在最短路径长度增大及聚类系数、效率下降，功能和结构连接的耦合增加，尤其是颞叶和额叶，可能与这两个区域皮层在认知方面的重要作用有关。这种网络异常可能使信息处理能力有所下降，导致SZ患者认知能力下降，且存在遗传风险。

脑结构与功能的网络均具有小世界属性，小世界网络的抗攻击性较差，攻击核心节点比攻击其他节点所造成的影响更大。SZ患者受损的连接往往是核心连接，但SZ是否专门攻击核心节点以及核心节点受损带动效应对SZ的影响尚待研究。近年来，机器学习广泛用于辅助诊断疾病，在SZ领域主要用于自动分类和个体化预测。机器学习的输入特征主要为图像或ROI各项指标，而以脑网络属性作为输入特征者较少。未来须关注大脑异常具体发生时期及与发病机制的相关性。