刘茂童，陆 健，张学琴，张 涛，姜吉锋，丁 丁，杜 圣

(南通大学附属南通第三医院影像科，江苏 南通 226000)

肝癌是我国当前最常见和病死率最高的恶性肿瘤之一[1-2]，手术切除是治疗肝癌的有效方法，但部分肝功能较差患者在肝切除术后发生肝衰竭的危险性增加[3-4]，因此，术前准确评估患者肝脏储备功能具有重要意义。终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)是临床常用评估肝功能方式，与Child-Pugh评分相比，不仅参数更加客观、测量误差更小，且能更敏感地反映病情发展变化[5-6]。研究[7]表明钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid, GD-EOB-DTPA)增强T1 mapping成像可测量肝脏T1，计算T1减低率以评价肝功能，但常受肝硬化细胞外间隙对比增强效应的影响[8]。肝细胞分数(hepatocyte fraction, HeF)是评估肝脏储备功能的一种新方法，应用T1 mapping序列和双室模型观察肝细胞摄取对比剂情况，以评价肝功能。本研究探讨基于Gd-EOB-DTPA肝脏增强MRI的HeF评估肝脏储备功能的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年2月—2018年12月82例于南通大学附属南通第三医院接受上腹部MRI患者，男66例，女16例，年龄37～68岁，平均(53.0±9.1)岁。纳入标准：有慢性乙型病毒性肝炎病史，或疑诊肝脏局灶性病变。排除标准：①有介入或肝脏手术等治疗史；②肝脏巨块型或弥漫型占位性病变；③胆道梗阻或门静脉栓塞；④MR检查禁忌证；⑤因生理和精神异常无法签署知情同意书。MELD评分计算公式[5]：MELD=9.57×ln[血肌酐(mg/dl)]+3.78×ln[总胆红素(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+6.43。为避免MELD评分出现负数，血肌酐、总胆红素及INR<1时计为1分。以MELD评分=10分为分组标准[9-10]，MELD评分≤10分提示肝脏储备功能正常，>10分提示肝脏储备功能异常。82例中，61例MELD评分≤10分(MELD≤10组)，MELD评分6.43～9.84分，中位MELD评分7.19分；21例MELD评分>10分(MELD>10组)，MELD评分10.27～26.71分，中位MELD评分11.87分。记录MR检查1周内临床及实验室资料，包括患者身高、体质量、血肌酐、总胆红素及凝血酶原时间。本研究经院伦理委员会批准(批准号：2015005)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Philips Achieva 3.0T MR仪，16通道相控阵体线圈，采集轴位TSE T2WI，同反相位T1WI、DWI。之后以速率1 ml/s经肘静脉团注对比剂Gd-EOB-DTPA(普美显，德国拜耳医药保健有限公司)0.025 mmol/kg体质量，并以20 ml生理盐水冲洗，于注射后20 s、60 s、3 min、9 min和19 min采用T1高分辨率各向同性容积激发(T1 high resolution isotropic volume excitation, THRIVE)序列采集动脉期、门静脉期、移行期和2期肝胆期图像。采用Look-Locker序列分别获得增强前及增强后20 min的T1 mapping图像(采集近肝门层面一层图像)，TR/TE 5.0 ms/1.7 ms，反转角7°，TI 47 ms，层厚8 mm，激励次数1，FOV 380 mm×380 mm，矩阵98×288，共56期，扫描时间20 s。

1.3 图像分析 由2名分别具有10年和12年肝脏MRI诊断经验且经过培训的副主任医师采用盲法应用Phillips Hepatocyte Fraction软件分析图像。首先于T1 mapping图像上尽可能大地勾画同层面脾脏轮廓，尽量避开脾门，获取脾脏相关数据；之后分别于肝脏左外叶、左内叶、右前叶及右后叶避开血管、病灶、伪影及异常灌注区放置面积约100 mm2的ROI，对不同患者尽量将ROI置于不同序列中的同一解剖位置，软件自动测量每个ROI的肝脏相关参数，即平扫肝脏T1值(precontrast T1 values of the liver, T1pre)、增强后20 min肝脏T1值(postcontrast T1 values of the liver, T1post)、HeF和K值，并获得相应伪彩图，取4个ROI的平均值为最终结果。之后计算T1弛豫率增加值(the increase of T1 relaxation rate, ΔR1)和T1减低率(the decrease rate of T1 relaxation time, ΔT1)，公式如下：

1.4 统计学分析 采用SPSS 16.0统计分析软件。对计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法行正态性检验，符合正态分布时以±s表示，否则以中位数(上下四分位数)表示。采用组内相关系数(intra-class correlation coefficient,ICC)检验评价2名医师测量各参数结果的一致性，ICC<0.5为一致性较差，0.5≤ICC<0.8为一致性中等,ICC≥0.8为一致性较好。以独立样本t检验比较2组间各参数的差异；针对差异有统计学意义参数，以多因素Logistic回归分析评价对肝功能MELD评分>10分的预测因素；采用Pearson相关分析观察各参数与MELD评分的相关性；以ROC曲线评价各参数鉴别不同肝功能的效能，并以Z检验比较各AUC的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MELD≤10组与MELD>10组各参数比较 2名医师测量HeF、K值、T1pre及T1post的一致性均较好(ICC=0.98、0.95、0.96、0.98，P均<0.05)。除T1pre外，MELD≤10分组与MELD>10分组之间各参数差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1及图1、2。

图1 患者男，62岁，肝功能正常，MELD评分6.54分 A～D.分别为T1pre(A)、T1post(B)、HeF(C)和K值(D)伪彩图，T1pre=821.15 ms，T1post=197.69 ms，HeF=86.75%，K=15.93 min-1

表1 MELD≤10分组与MELD>10分组之间各参数比较(±s)

表1 MELD≤10分组与MELD>10分组之间各参数比较(±s)

组别T1pre(ms)T1post(ms)ΔT1(%)ΔR1(×10-4ms-1)HeF(%)K值(min-1)MELD≤10组873.83±90.20275.98±58.9868.41±5.9126.36±7.8279.07±6.6611.53±6.06MELD>10组920.12±154.24385.65±146.9558.18±13.0218.10±9.6565.30±18.645.39±2.44t值-1.67-3.333.483.933.316.52P值0.100.010.040.010.01<0.01

2.2 多因素回归分析 回归分析结果显示K值是肝功能MELD评分>10分的预测因素(P=0.01)，见表2。

表2 肝功能MELD评分>10分的多因素回归分析

2.3 各参数与MELD评分的相关性 T1pre及T1post与MELD评分呈正相关(r=0.46、0.73，P均<0.01)，ΔT1、ΔR1、HeF及K值与MELD评分呈负相关(r=-0.60、-0.52、-0.73、-0.49，P均<0.01)，见表3。

表3 各参数与MELD评分的相关性分析结果

2.4 各参数鉴别肝功能MELD评分≤10分与>10分的ROC曲线 HeF、K值、T1post、ΔT1及ΔR1的AUC分别为0.77、0.84、0.75、0.75及0.77(P均=0.01)。T1pre与K值的AUC差异有统计学意义(Z=2.69，P<0.05),其余各参数间AUC两两比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表4、图3。

图2 患者男，54岁，慢性乙型肝炎，MELD评分15.58分 A～D.分别为T1pre(A)、T1post(B)、HeF(C)和K值(D)伪彩图，T1pre=511.54 ms，T1post=326.33 ms，HeF=59.65%，K=3.28 min-1

图3 各参数鉴别不同肝功能的ROC曲线

3 讨论

HeF是基于Gd-EOB-DTPA增强MRI评估肝脏储备功能的新方法，反映肝细胞对于对比剂的摄取率，可通过增强前后T1 mapping图像及双室模型进行测量。Gd-EOB-DTPA可缩短组织的T1，导致纵向弛豫率R1发生变化。肝脏T1缩短主要受肝细胞摄取、存在于血管外间隙及血管中对比剂的影响，而脾脏细胞不能摄取对比剂，增强前后脾脏T1值变化仅受血管外间隙及血管中对比剂的影响，故可根据双室模型，以增强前后脾脏T1差值的绝对值代表肝脏存在于血管外间隙及血管中对比剂的量[8，11]。该方法在T1 mapping技术基础上有效去除了血液及血管外间隙T1对评估肝脏储备功能的影响，使单独评估肝细胞摄取能力成为可能。

本研究观察基于Gd-EOB-DTPA肝脏增强MRI的HeF评估肝脏储备功能的价值，结果显示HeF、K值、ΔT1及ΔR1值随肝功能受损而减低，T1post值则随肝功能受损而增加。KATSUBE等[12]报道，注射Gd-EOB-DTPA后20 min，T1post随肝功能受损程度加重而延长，而ΔT1随肝功能受损程度加重而减低。本研究结果与之相符，可能系肝炎肝硬化使肝细胞表面有机阴离子转运多肽1表达减少、多药耐药蛋白2表达上调，使肝细胞摄取Gd-EOB-DTPA减少并促进其排泄所致[13]。

既往研究[12,14]发现，在肝纤维化组织重塑过程中，炎症及细胞水肿可使T1延长；但在肝纤维化晚期，T1因铜、铁、锰和蛋白等顺磁性大分子沉积而缩短[15-16]，抵消了肝纤维化所致T1延长而产生一种混杂效果。本研究发现肝功能MELD评分≤10分与>10分患者之间T1pre差异无统计学意义，提示以T1pre评估肝脏储备功能目前尚存在一定难度。

本研究发现T1pre及T1post与MELD评分呈正相关，ΔT1、ΔR1、HeF及K值与MELD评分呈负相关；ROC曲线分析结果显示K值的AUC最大；而K值是MELD评分>10分的重要预测因素。双室模型可解释上述结果：HeF和K值去除了细胞外间隙对于对比剂的影响，而K值为HeF的衍生参数，其在HeF基础上进一步纳入了时间参数t，二者均可表示肝细胞对于对比剂的摄取率；而T1post、ΔT1及ΔR1则仍受细胞内和细胞外间隙对比剂的影响[9]。YOON等[17]采用ROC曲线分析以肝脏增强前后T1值、肝细胞摄取率、肝脏体积和胆总管增强程度鉴别吲哚靛青绿储留率(indocyanine green retention rate at 15 min, ICG R15)大于20%患者的诊断效能，结果表明肝细胞摄取率的诊断效能优于其他参数，本研究结果与之相似，提示基于Gd-EOB-DTPA肝脏增强MRI的HeF是评估肝脏储备功能的有效方法。

本研究中2名医师测量HeF、K值、T1pre和T1post的一致性均较好，在很大程度上抵消了勾画ROI过程的主观性和片面性。本研究的局限性：①样本量较少；②未与其他肝脏储备功能评估方法进行比较；③未能对各肝段功能分别进行评估。

综上所述，基于Gd-EOB-DTPA肝脏增强MRI的HeF及其相关参数可用于评价肝脏储备功能。