王秀青

绍兴市第七人民医院检验科，312000浙江 绍兴

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种严重危害人类健康的呼吸系统慢性疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of COPD，AECOPD)是COPD患者病情加重、恶化、死亡的重要因素[1]。气道炎症反应和全身炎症反应的增强是AECOPD的主要表现[2]。相关炎症指标如白细胞计数(leukocyte count，WBC)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)等升高与AECOPD死亡风险密切相关，并有研究表明红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)变化与炎症标志物升高相关[3-6]。本研究通过回顾性分析某院呼吸内科收住的AECOPD患者的临床资料，分析AECOPD患者院内病情加重风险因素，构建预测AECOPD患者院内病情加重风险的列线图预测模型，为AECOPD患者的病情评估、治疗及预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析2015年1 月至2018年12月某院呼吸内科收住入院的AECOPD患者。纳入标准：符合慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)[2]AECOPD诊断；入院时病情不需要有创呼吸机辅助呼吸；所需相关数据完整者。排除标准：合并支气管扩张、支气管哮喘、肺癌、间质性肺疾病、活动性肺结核、肺脓肿等。

收集患者入院时的一般临床资料如年龄、性别、COPD病程等，入院24 h内相关指标如WBC、CRP、RDW、PCT等;收集记录患者发生院内病情加重情况，院内病情加重定义为住院治疗1周后需行有创呼吸机治疗，或治疗1周后死亡，或病情加重自动出院者。本研究经过该院医学伦理委员会通过并征得患者及家属同意。

1.2 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

共有419例符合纳入标准的AECOPD患者，其中43例发生院内病情加重，376例未发生病情加重，见表1。

表1 AECOPD患者的一般资料

2.2 AECOPD患者院内病情加重风险因素的筛选

本研究共纳入7个潜在的院内病情加重风险因素，包括性别、年龄、COPD病程、WBC、CRP、RDW、PCT。由于纳入的研究变量之间可能存在一定相关性且院内病情加重例数较少，因此，通过LASSO回归对7个变量进行降维处理，从而筛选出最具代表性的院内病情加重风险因素。LASSO模型中的最优参数(lambda)选择通过最小标准使用五倍交叉验证，部分似然偏差(binomial deviance)为Y轴，log(lambda)为X轴，以最小lambda值和最小lambda值的1SE在最优值处绘制虚线垂直线，以最小lambda值为模型最优值，见图1A。根据log(lambda)序列生成系数剖面图，7个变量的LASSO系数剖面，见图1B。统计对应的非零回归系数的变量个数，LASSO回归结果显示，WBC、CRP、RDW、PCT这4个变量为影响AECOPD患者院内病情加重的危险因素。

图1 LASSO回归对AECOPD患者院内病情加重风险因素的筛选

2.3 AECOPD患者院内病情加重风险的logistic回归分析

应用logistic回归验证上述参数，以是否发生院内病情加重为因变量(发生病情恶化= 1，未发生病情恶化= 0)，以LASSO回归筛选出的因素为自变量(WBC升高= 1，正常= 0；CRP升高= 1，正常 = 0；RDW升高= 1，正常 = 0；PCT升高= 1，正常 = 0)，进行logistic回归分析。结果表明，上述4个变量均为影响AECOPD患者院内病情加重的独立危险因素(OR>1.000,P<0.05)，详见表2。omnibus检验P<0.05，纳入变量的模型总体有统计意义，霍斯默-莱梅肖检验值为0.711，样本中的数据被充分提取, 模型的拟合优度较高。

表2 AECOPD患者院内病情加重风险因素的logistic回归分析

2.4 AECOPD患者院内病情加重风险列线图的建立

根据多因素logistic回归分析筛选出来的4个变量，以WBC、CRP、RDW、PCT升高与否为预测因素，院内病情加重的发生为临床结局，建立AECOPD患者院内病情加重风险列线图，见图2。每个变量对应上方评分标尺的得分(point)，其中WBC升高为29分，CRP升高为42分，RDW升高为100分，PCT升高为49 分，总分(total point)范围为0～220分。总分对应在院内病情加重风险轴上的数值即为AECOPD患者院内病情加重发生风险，总分越高，AECOPD患者院内病情加重的发生风险越高。例如，某AECOPD患者，WBC升高，CRP升高为42分，RDW正常，PCT升高，对应的总分29+42+49=120分，列线图风险预测值约为30%。

图2 AECOPD患者院内病情加重风险列线图

2.5 AECOPD患者院内病情加重风险列线图的评价

应用Harrell concordance index 计算C-index 为0.887，认为预测模型具有中等的准确性。应用ROC曲线计算AUC为0.887，认为模型准确性尚可，见图3。

图3 AECOPD患者院内病情加重风险列线图的ROC曲线

应用calibration曲线，X轴代表AECOPD患者院内病情加重风险，Y轴代表实际发生的院内病情加重，对角虚线表示理想模型的预测。实线表示列线图的实际预测能力，其中更接近对角线表示更好的预测能力，图4显示列线图模型与理想模型一致性尚可。

图4 AECOPD患者院内病情加重风险列线图的calibration曲线

应用decision曲线，曲线中X轴代表临界概率(threshold probability)，Y轴代表净获益(net benefit)。蓝实线表示AECOPD患者院内病情加重风险列线图(prediction nomogram)，灰实线代表了所有患者都发生病情加重的假设(all)，黑实线代表没有患者都发生病情加重的假设(none)，见图5。通过decision曲线分析显示，临界概率值应该在0.02～0.66之间，使用此AECOPD患者院内病情加重风险列线图有一定意义。

图5 AECOPD患者院内病情加重风险列线图的decision曲线

3 讨论

AECOPD是COPD患者病情的急性进展，多数AECOPD患者经住院治疗后可好转出院，但仍有部分患者住院期间发生病情进一步加重、恶化甚至死亡，加重了患者的医疗负担，影响了患者预后及生存，如何尽早简单快速地评估AECOPD患者病情及预后进而给予早期干预是临床的关注重点[7]。AECOPD的主要表现为气道炎症反应和全身炎症反应地增强，炎症指标地升高与COPD病情加重、死亡风险密切相关[8-10]。

本研究通过LASSO回归筛选出院内病情加重风险因素，并应用logistic回归分析发现，WBC、CRP、RDW、PCT均为影响AECOPD患者院内病情加重的独立危险因素，logistic模型的拟合优度较高。WBC、CRP、PCT炎症指标地升高与COPD病情加重密切相关，与既往报道相符[8-10]。RDW同样是一种简单且便宜的实验室指标，反映了红细胞体积的不均匀性程度，传统上称为红细胞体积异常。已有研究表明RDW增加与COPD患者的疾病严重程度和长期死亡率有关[6,11]。AECOPD期间的低氧血症可能导致红细胞生成素地分泌增加，进而影响RDW[12]。氧化应激增加，营养状况不佳和炎症因子水平升高亦可能导致RDW增加[13-14]。RDW是AECOPD 患者住院28 d 死亡的高危因素，动态监测RDW水平有助于评估AECOPD近期预后[15]。本研究预测模型RDW升高，院内病情加重风险明显升高，提示RDW在预测AECOPD患者院内病情加重风险模型中占重要地位。

列线图预测模型可以直观地评估疾病发生风险，根据回归统计筛选出的影响因素,各因素给予相应的分值，通过计算所有影响因素的总分，获得风险预测值。目前列线图模型对疾病风险、预后应用广泛[16-18]。本研究利用基层医院数据建立了AECOPD患者院内病情加重风险列线图预测模型，其预测风险的能力为0.887，模型一致性及获益性尚可。该模型仅涉及简便的外周血指标，基层医院推广方便，使用简单、便捷的外周血指标WBC、CRP、RDW、PCT作为风险因素进行建模，对基层医院AECOPD患者院内病情加重发生风险快速有效评判有一定的价值，医生可根据分析结果为患者制定个性化预防治疗方案。

本研究为单中心回顾性病例对照研究、样本量偏少、纳入的影响因素有限，这些不足的存在，对结果的准确性有一定的影响，可进一步通过多中心、大样本的数据进行验证。研究结果中RDW和PCT的OR可信区间较宽，可能与样本量偏少有关。Logistic模型适合发生率大的问题，目前研究关注问题的发生率超过了10%，但有些自变量指标对应的因变量发生病情恶化例数偏少，这些将导致结果不稳定，对拟合效果亦有一定影响。

综上所述，WBC升高、CRP升高、RDW升高、PCT升高是AECOPD患者院内病情加重的危险因素，基于这4个指标建立的AECOPD患者院内病情加重发生风险列线图预测模型准确性尚可，对基层医务人员在临床工作快速地、简单地进行风险分析具有一定的参考价值。