苏永霞，郭 蓉，李国中，王德军，马青成，吴晨晨，赵宝玉*

(1.西北农林科技大学 动物医学院，陕西 杨凌 712100；2.阿拉善左旗动物疫病预防控制中心，内蒙古 阿拉善 750300； 3.阿拉善腾格里经济技术开发区动物卫生监督站，内蒙古 腾格里 750312； 4.阿拉善左旗吉兰泰镇农牧业综合服务中心，内蒙古 阿拉善 750300)

苦豆子(SophoraAlopecuroides)是豆科槐属多年生草本植物，俗名苦豆根、苦甘草、欧苦参、草槐等，主要分布于我国西北干旱半干旱的荒漠、半固定沙丘或固定沙丘的沙质土地和盐碱地。苦豆子根茎地下芽旱生，耐盐、耐干旱、抗风固沙作用强，是一种很好的防风固沙和抗盐碱植物。在西北干旱荒漠化地区，苦豆子对维护生态平衡、防止土地沙漠化具有重要的生态作用。《中华本草》记载苦豆子根、茎、全草及种子入药，味苦性寒，具有清热解毒、消炎止痢和杀虫等功效，主治喉痛、咳嗽、痢疾、白带过多及湿疹等病症，作为传统药源植物在临床上应用广泛[1]。化学成分研究显示，苦豆子含有生物碱、黄酮、挥发油、有机酸、多糖及甾体等多种成分，特别是生物碱的研究最为系统，迄今为止已从苦豆子全草及种子中分离鉴定出30多种喹诺里西啶类生物碱[2]。有关药理活性的研究主要集中在生物碱方面，研究表明苦豆子生物碱具有抗肿瘤、抗内毒素、免疫调节和抑菌抗炎等药理作用，对中枢神经系统具有镇静镇痛作用，同时还对心血管系统具有保护作用[3]。此外，苦豆子地上部分全草及其种子含有丰富的蛋白质和动物机体所必需的氨基酸，是一种潜在的优质蛋白质饲料资源[4]。我国苦豆子主要分布于新疆、甘肃、宁夏、山西及陕西北部，地域分布呈现南从鄂尔多斯经河西走廊至塔里木盆地，北由河西走廊由内蒙古高原经阿拉善草原、哈密盆地、吐鲁番盆地至准噶尔盆地之间的两条带，分布面积为180余万公顷，约占世界总产量的62%。由此可见，开展苦豆子资源化利用技术的研发，对于提高苦豆子的附加值显得尤为重要。

1 苦豆子生物碱研究概况

大量文献研究表明，苦豆子生物碱主要是喹诺里西啶(Quinolizidine)类生物碱，已分离鉴定出的单体生物碱有30多种，包括苦参碱-四环型、鹰爪豆碱-四环型、金雀花碱-三环型及羽扇豆碱-二环型4种类型[5-9](表1)。

万传星[9]等采用GC-MS法检测苦豆子总碱，发现主要成分是槐定碱、槐果碱、苦参碱、异槐果碱、野啶碱、Lamprolobine 和槐胺碱，其相对百分含量分别为32.63%、19.99%、12.52%、9.25%、8.47%、6.16%和4.11%。苦豆子植株不同部位所含生物碱的种类和含量也不同，其地上部分生物碱含量为6.11%～8.03%，种子中生物碱含量为8.11%，并且种子中不含苦豆碱。地区分布差异的研究显示，宁夏和甘肃的苦豆子种子中主要生物碱含量稍高于内蒙古和新疆等地区，并且槐定碱的含量相对较高[10](表2)。

表2 不同地区苦豆子中槐定碱、苦参碱、金雀花碱、氧化槐果碱、氧化苦参碱和槐果碱的含量比较Table 2 Content comparison of sophoridine, matrine, cytisine, oxysophoridine, oxymatrine and sophorine of S.alopecuroides from different region

2 苦豆子生物碱抗炎作用研究现状

炎症是机体应对感染和组织损伤的应激反应，其发生时会引起核转录因子-κB(NF-κB)通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)通路以及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等多种信号通路的激活[11]。生物碱是苦豆子的主要活性成分，具有强大的抗炎作用，研究显示苦豆子生物碱对脑脊髓炎、支气管肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肾炎以及溃疡性结肠炎都具有良好的治疗效果[12-15]。苦豆子生物碱一方面通过调控PI3K/Akt[16]信号通路，减轻炎症损伤中机体细胞的凋亡，另一方面通过调控TLR4/NF-κB[17]、MAPK[18]、JAK2/STAT3[19]等信号通路的过度活化，抑制其下游靶基因的表达和炎症介质的释放，还可通过抗氧化和调节机体免疫系统平衡干预相关炎性疾病发生。

2.1 苦豆碱的抗炎作用

苦豆碱是从中药苦豆子中分离出来的一种生物碱，具有抗炎抗肿瘤等作用。张会超[20]等研究表明，缺血再灌注(Ischemia reperfusion，I/R)引起心肌H9c2细胞损伤时，苦豆碱处理能减轻心肌H9c2细胞的凋亡和炎性因子TNF-α和IL-1β的水平，从而抑制炎症反应，改善I/R引起的心肌损伤。苦豆碱对小鼠免受I/R引起的急性肾损伤也具有保护作用，研究显示苦豆碱预处理可调控PI3K/Akt/mTOR信号通路和NF-κB转录活性，从而减少相关炎性因子的浸润；同时能调节激活子蛋白-1(AP-1)的活性，从而增强超氧化物歧化酶的活性和抗凋亡基因Bcl-2、抗炎因子IL-10的表达，最终减轻I/R造成的急性肾损伤，所以在肾移植过程中预先用苦豆碱处理有可能保护I/R引起的肾损伤[16]。支气管哮喘是呼吸系统常见的慢性炎症反应，研究显示苦豆碱治疗可降低哮喘小鼠气道周围炎性细胞浸润和杯状细胞增生，以及减轻肺泡灌洗液中细胞炎性因子的产生，从而改善哮喘模型小鼠过敏性气道炎症反应，具体作用机制可能与其抑制NF-κB和MAPK信号通路的激活，增强Nrf2/HO-1抗氧化信号通路有关[13]。此外，苦豆碱对小鼠急性溃疡性结肠炎也有较好的治疗作用，苦豆碱通过上调PP2A的表达，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，进而负性调控辅助性T细胞的激活，减轻IL-17A浸润，最终通过维持肠道免疫系统的平衡和降低炎性因子的释放发挥抗炎作用[21]。从以上研究可知，苦豆碱对心脏、肺脏、肾脏以及肠道炎症都具有较好的治疗效果，其主要作用机制与其调节PI3K/AKT、NF-κB信号通路的活化，减轻炎症因子的浸润有关。

2.2 苦参碱的抗炎作用

试验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是一种免疫细胞介导的自身免疫疾病，研究表明苦参碱能调节 P53/MDM2的表达，控制炎症因子IL-17的分泌，从而减轻反应脑脊髓炎(Experimental allergic encephalomyelitis，EAE)模型小鼠脊髓组织炎性细胞的浸润及脱髓鞘程度[12]。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种神经系统退行性疾病，苦参碱治疗能够减轻AD模型组大鼠血清及海马组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的含量，还可通过活化PKA/CREB信号通路改善AD大鼠的认知障碍，最终通过抑制其神经炎症反应起到保护神经的作用[22]。动脉粥样硬化也是一种慢性炎症疾病，其中氧化低密度脂蛋白(oX-LDL)和巨噬细胞与该病的发生密切相关，oX-LDL能激活活性氧介导的MKKs/p38MAPK炎症信号通路，增强巨噬细胞的炎症反应，而苦参碱能降低细胞内ROS的生成抑制该炎症信号的激活，从而减轻oX-LDL诱导巨噬细胞的炎症反应，可治疗动脉粥样硬化疾病[18]。此外，苦参碱联合恩替卡韦可减轻慢性乙型肝炎患者血清炎症因子TNF-α、IL-6及IL-8的水平、改善肝功能状况，从而更好地抑制肝内炎症的发展，但是关于二者联合用药的作用机制有待进一步研究[23]。近期有研究表明，苦参碱还可通过诱导中性粒细胞凋亡来减轻香烟烟雾诱导的中性粒细胞炎症反应，因此苦参碱可能是一种治疗由中性粒细胞介导的肺脏炎性疾病的潜在化合物[24]。I/R引起的损伤是临床上肾移植手术过程中不可避免的病理生理现象，郝朝辉[25]等研究显示苦参碱预处理能抑制NF-κB的活化，降低下游IL-1β、IL-6及TNF-α的水平，提高大鼠肾组织中抗氧化酶的活性，从而减轻I/R引起大鼠肾组织的损伤反应。近年来，炎症性肠病的发病逐年增高，脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)诱导肠道损伤时会造成肠道内一氧化氮(Nitric oxide，NO)合成增多，过多的NO可造成肠黏膜炎性损伤，苦参碱处理能增强肠炎小鼠体内蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)的表达，进而使机体血清中非对称性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA)的产生增多，限制NO的生成，进而减轻小鼠肠道的炎性损伤[26]。由此可知，苦参碱的抗炎作用与苦豆碱相似，对肺脏、肾脏以及肠道炎症损伤有较好的保护作用，但苦参碱还能抑制神经和心血管系统炎症，对心血管系统和神经系统具有较好的保护作用。

2.3 氧化苦参碱的抗炎作用

氧化苦参碱也有较好的抗炎作用，研究发现氧化苦参碱治疗可以显著提高AD小鼠在各种行为测试中的认知能力，并且能减轻AD小鼠大脑皮层中Aβ斑块的密度、星形胶质细胞聚集和炎症因子浸润，由于神经炎症在AD发生中有重要的作用，所以氧化苦参碱抗AD作用可能是因其参与了炎症相关的通路，但是具体的作本靶点和信号通路尚不明确[27]。豆玉凤[28]等研究显示，氧化苦参碱还可改善病毒性心肌炎小鼠心肌组织的病理改变和炎症细胞浸润，下调巨噬细胞移动抑制因子(Migration inhibitor factor，MIF)的mRNA表达水平，由于MIF在炎症性疾病的发生中起着重要的作用，所以氧化苦参碱的作用机制可能与减轻MIF因子在病毒性心肌炎小鼠中表达有关。此外，氧化苦参碱对胰腺炎的治疗效果较好，Zhang等[29]研究显示，氧化苦参碱能抑制MAPK/NF-κB信号通路激活以及Th1/Th17分泌细胞因子，从而调节炎性因子的水平，最终减轻L-精氨酸诱导的胰腺炎和肠道损伤，所以氧化苦参碱被认为是该病的潜在治疗因子。氧化苦参碱预处理还可改善LPS诱导的小鼠急性肺损伤，研究显示氧化苦参碱能抑制MAPKs中的JNK信号通路、增强肺泡上皮细胞钠通道相关蛋白表达，从而减轻肺泡灌洗液中炎性细胞浸润和TNF-α的表达，最终减轻LPS诱导的肺损伤和肺水肿[30]。氧化苦参碱对溃疡性结肠炎也表现出较好的治疗作用，范恒[31]等研究表明氧化苦参碱可抑制溃疡性结肠炎大鼠中β2AR、β-arrestin2的表达和NF-κB的活化，通过调控β2AR-β-arrestin2-NF-κB信号转导通路，减轻溃疡性结肠炎的症状和结肠组织损伤。由此可见，氧化苦参碱通过调控不同的信号通路，抑制NF-κB的活性，对胰腺炎、肠炎都表现出较好的治疗作用，但对于不同的信号通路如何交叉作用，目前尚没有这方面的文献报道；此外，氧化苦参碱抑制神经炎症的机制目前尚不明确。

2.4 槐定碱的抗炎作用

巨噬细胞作为免疫防御系统中的免疫细胞对机体具有重要的作用，LPS诱导RAW264.7巨噬细胞发生炎症反应时，槐定碱治疗可抑制TLR4、c-Jun的mRNA以及c-Jun蛋白表达，调控TLR4-JNK 信号通路，使NF-κB和激活子蛋白-1(AP-1)的激活减少，从而降低炎症因子TNF-α和IL-1β的表达，减轻该细胞的炎症反应[14, 32]。槐定碱对LPS诱导的急性肺损伤也有保护作用，研究表明槐定碱既可以下调LPS识别受体LBP、CD14、TLR4等mRNA的表达，抑制炎症反应的起步点，也可进一步下调内毒素血症小鼠肺组织中p38MAPK磷酸化，进而调控核转录因子激活蛋白-1表达，抑制下游炎症因子TNF-α的释放，从而改善内毒素血症小鼠的肺组织损伤[33-34]。脑缺血损伤是典型的非感染性炎症损伤，炎症介质释放在其发生中具有重要作用，研究显示槐定碱可在蛋白水平抑制TLR4/NF-κB炎症信号通路的激活，从而改善脑缺血小鼠神经功能的缺失以及减轻脑梗死和脑水肿程度，说明槐定碱可通过抗炎作用保护脑缺血损伤[17]。从以上研究可知，槐定碱在治疗肺脏和脑炎性损伤时，其主要作用与其调控TLR4/NF-κB信号通路的过度激活有关。

2.5 槐果碱的抗炎作用

槐果碱是一种苦参型生物碱，具有强大的抗炎、抗损伤的作用。Fang[35]等研究发现槐果碱能抑制NF-κB信号通路，减轻糖尿病引起的小鼠心脏炎症反应和心肌细胞凋亡，缓解糖尿病引起的心功能障碍，说明槐果碱通过抑制炎症反应能有效预防糖尿病性心肌病。LPS诱导小鼠败血性肝损伤时，槐果碱治疗可以改善内毒素血症小鼠肝脏的氧化反应和炎症反应，提高小鼠的存活率，提示其在减轻脓毒性内毒素血症的炎症和肝损伤方面具有重要作用[15]。槐果碱对LPS诱导的小鼠急性肺损伤也具有治疗作用，研究显示槐果碱可以抑制TLR4信号通路和NF-κB、MAPKs激活，减轻炎性细胞的浸润、炎性因子的产生以及改善肺组织病理变化，从而保护小鼠免受LPS诱导的急性肺损伤[36]。此外，槐果碱对狼疮性肾炎(Lupus nephritis，LN)的治疗效果显著，研究显示槐果碱可以减轻LN小鼠的炎症反应和降低NLRP3炎症小体的蛋白水平，其作用机制也与调控NF-κB通路激活有关[37]。所以，槐果碱主要通过调控NF-κB的过度活化，发挥其抗炎作用，从而改善心脏、肺脏、肝脏和肾脏的炎性损伤，但其对神经炎症的作用研究较少。

3 苦豆子资源化利用研究现状

3.1 在农业方面的应用

3.1.1 抑菌及杀虫作用

苦豆子生物碱在农林作物病原菌及其害虫防治方面已显示出良好的生物活性。苦豆子生物碱对水稻纹枯病和油菜菌核病等均有一定的防治作用，而且对蚜虫和蚊幼虫有显著的杀死率，其中氧化苦参碱对稗草苗前和苗期处理均有抑制作用，相比于抑菌、除草活性，苦豆子生物碱的杀虫活性最高。苦豆子生物总碱对危害农业生产的山楂叶螨、朱砂叶螨等螨虫和棉蚜、麦二叉蚜等蚜虫也具有较强的触杀作用，对菜青虫有显著的拒食和胃毒作用，所以对菜青虫的的抑制作用最强。吴传万[38]等研究苦豆子总碱对菜青虫的防治效果，发现苦豆子总碱除了杀虫作用之外，还具有降解快、无残留以及增加青菜中叶绿素含量和抑制亚硝酸的合成的作用，对疏菜的生理有一定的促进作用。苦豆碱对松材线虫也有较好的触杀活性，当其浓度为1×10-4g/mL时，杀线率可达99.9%。

3.1.2 调节植物生长

近年来，苦豆子作为绿肥植物在农业生产中有较为显著的作用。陈波浪[39]等通过田间试验证明，苦豆子鲜草能提高土壤的肥力水平，改善立架甜瓜的果形指数，显著提高维生素C和还原糖的含量，并且在甜瓜伸蔓期使用苦豆子绿肥的效果最佳。此外，适宜浓度苦参碱溶液能提高小麦、绿豆种子的发芽率、发芽指数以及其幼苗的干重、鲜重、株高和根长，其中苦参碱浓度为100 mg/L时对小麦幼苗的效果最好，浓度为80 mg/L时绿豆幼苗的促进作用最佳[40]。庄海[41]等研究有机肥对水稻的增产效果，发现苦豆子有机肥的增产效果最好，水稻单位面积产量为9757.5 kg/hm2，增产率为61.4%，在实际生产中可优先选择使用。

3.2 在临床医药方面的应用

由于苦豆子提取物具有多种药理活性，因此在临床医药方面应用较为广泛。袁小英[42]等报道苦豆子油搽剂在临床上可治疗湿疹、银屑病、足癣、神经性皮炎以及淤积性皮炎，效果显著。胡慧香[43]等研究显示复方苦豆子栓剂对妇科疾病中宫颈糜烂、慢性宫颈炎和阴道炎的治愈率为43.8%，总有效率为95%，对妇科炎症的治疗有显著疗效。临床研究显示苦参碱注射液对乙型肝炎的治疗效果良好，治愈率达46%、总有效率为82%，苦参碱治疗乙型肝炎可能与提高机体的免疫力抵抗乙肝病毒mRNA的复制有关，治疗过程中未见明显的不良反应[44]。此外，苦豆子生物碱和青黛相互协同制成的复方膜剂，对口腔溃疡的治疗效果良好，对局部和全身未见毒副作用。苦豆子提取物在对各种病因引起的腹泻也有很好的治疗作用，苦豆子浸膏对由致病性大肠埃希菌引起的仔猪黄白痢治愈率为92%，对番泻叶和蓖麻油刺激引起的小鼠肠腹泻也有抑制作用，作用机制可能与苦豆子生物碱的抑菌和制止炎性渗出有关[45]。

3.3 在养殖业方面的应用

苦豆子含有丰富的蛋白质和氨基酸，因其味苦性寒、适口性差、家畜极少采食，但经过脱毒处理之后口感良好，是一种优质的有开发利用潜力的饲料资源。苦豆子草和种子提取生物碱后，废料中含有动物所必需的各种氨基酸和蛋白质，其草渣营养价值与苜蓿草粉相当，籽渣营养价值与胡麻饼相当，作为家畜蛋白质饲料营养价值很高[4]。苦豆子废渣饲喂滩羊试验显示，以不同比例的苦豆子草渣和籽渣代替苜蓿粉和胡麻饼饲喂羊只，羊只体重、胴体重、净肉率等都显著增加。苦豆渣还可作为一种功能性饲料开发，研究显示在奶牛饲料中添加苦豆渣，乳中蛋白质、脂肪、乳糖和干物质的含量增加，牛乳体细胞数减少[46]。可见在我国北方干旱严重缺草地区，加快苦豆子及其加工副产品作为家畜蛋白质饲料技术研发，对促进北方牧区畜牧业健康养殖有重要意义。

4 结论与展望

从20世纪80年代以来，许多学者就苦豆子的化学成分及其药理活性展开了大量的研究。其中，苦豆子中的生物碱成分对各种原因引起的炎症都有较好的治疗作用，本研究主要从器官、细胞、分子以及基因水平上阐述了苦豆子的抗炎作用。但是目前关于苦豆子作用机制研究尚浅，限制其在临床上的广泛应用，因此探索明确作用机制才能为苦豆子的广泛利用提供强有力的理论依据。

同时，苦豆子资源储量丰富、营养价值极高，所以其在农业、养殖业等方面具有广阔的利用空间。但其味苦性寒，对牲畜而言适口性差，导致苦豆子的饲用率较低；苦豆子作为药源植物，目前国内外市场对其需求较多，但因苦豆子在我国分布零散、采集困难等原因，使得年有效利用率较低，甚至在有些地区人们将苦豆子烧掉，造成资源的极大浪费，既不利于苦豆子的开发利用，也不利于生态环境保护。

对于苦豆子开发利用中存在的问题，首先应加强苦豆子的科普培训，提高人们对苦豆子的认知度，这样既能有效利用现存的苦豆子资源，又能加大苦豆子的种植面积，发挥其防风固沙的生物学特性；其次，在研究苦豆子生物碱的同时，应加强其成分的开发利用，如黄酮类化合物等药理活性，进一步提高苦豆子的附加值。总之，合理地开发利用野生苦豆子资源，对于国民经济的提升和生态环境保护大有裨益。