刘海霖 潘云瑞 宋亚赛 孙永康 万汉乐

摘  要：β-转化生长因子（TGF-β）参与了高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚和心力衰竭等多种心血管疾病的发病过程。TGF-β对心血管细胞具有多种作用，而内皮细胞内的炎症信号主要由促炎症转录因子NF-κB驱动。有趣的是，NF-κB的激活在正常衰老过程中增强，这可能有助于心血管疾病的发展。重要的是，利用小鼠血管炎症和动脉粥样硬化模型的研究正在揭示一个非编码rna网络，特别是microRNAs，它影响NF-κB信号通路。本文综述了以TGF-β和NF-κB介导在心血管疾病中血管重构的进展。

关键词：TGF-β;NF-κB;心血管疾病;血管重构

引言：

虽然心血管疾病发展的典型威胁因素已经确定，但年龄也是一个主要的威胁因素，随着年龄的增长，心血管疾病的发病率和临床表现的严重性急剧上升。这在一定程度上是由于老年血管内皮功能障碍的获得，这降低了血管的反应性，并有助于高血压的发展。内皮功能障碍的一个关键介质是B细胞中的促炎性转录因子核因子（NF-κB）。而TGF-β阻滞剂可减轻实验性纤维化，但要有效治疗人类纤维化疾病，需要更好的抗纤维化靶点。AngII阻滞剂对许多心血管疾病有良好的疗效，是目前阻断TGF-β纤维化反应的最佳选择之一。对TGF-β细胞内信号的深入了解，可以为心血管疾病的治疗提供新的途径[1]。

1、TGF-β在心血管疾病中血管重构的进展

TGF-b（TGFB1-3）是TGFb家族细胞因子的原型，包括激活素/抑制素、淋巴结、骨形态发生蛋白（BMP）和生长分化因子（GDF）。TGF-b家族成员在胚胎发育、成体组织稳态和多种疾病的发病机制中起着至关重要的作用。在过去的二十年中，对转化生长因子-β信号转导机制的研究已经导致了一个被广泛接受的典型信号级联反应，包括受体激酶的异聚细胞表面复合物和Smad转录因子作为细胞内因子信号效应器。除了这个高度保密的信号核心外，TGF-b家族成员还可以调节许多其他信号通路（非Smad信号通路）。因此，TGF-b信号的反应是由Smad和非Smad级联的动态调节引起的。

TGF-β参与许多心血管疾病的发病，包括心肌肥厚、心力衰竭。TGF-β对心血管细胞具有多效作用。当检测生长因子组合（如AngII）时，TGFβ生长效应的复杂性会增加。Gibbons及其同事观察到，当TGF-β被阻断时，AngII刺激了正常血压大鼠血管平滑肌细胞的DNA合成和細胞分裂，提示当PDGF-A是主要表达的生长因子时，AngII刺激增生，而当TGF-β主要表达时，AngII刺激细胞肥大。血管平滑肌细胞分化和细胞生长的调节对于防止血管损伤引起的增殖至关重要。在正常情况下，动脉壁上的VSMC表现为收缩表型[2]。然而，VSMC保留了向增殖表型去分化的能力，增殖表型与动脉粥样硬化和再狭窄等血管疾病有关。动脉壁TGF-β的增加与慢性排斥性肾移植的新生内膜形成有关。在实验中以TGF-β为靶点的模型可预防血管成形术相关的内膜形成和收缩性重塑。TGF-β的其他重要特性是它的抗炎和促纤维化特性。因为它在重构正常血管壁结构和控制炎症和ECM沉积之间的平衡方面发挥着重要作用[3]。

此外，TGF-β一直被认为是最重要的ECM调节因子。在血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中，即使在低浓度下，TGF-β1也能增加ECM蛋白的合成，如纤维连接蛋白、胶原和PAI-1。TGF-β诱导ED-A型纤维连接蛋白的表达，这是增强α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和Ⅰ型胶原表达所必需的。TGF-β减少胶原酶的产生，刺激金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的表达，从而导致ECM降解的全面抑制，并导致基质过度积聚[4]。

2、NF-κB在心血管疾病中血管重构的进展

现在非常清楚的是，非编码rna在血管炎症过程中会调节NF-κB反应。进一步的研究可能是去发现额外的非编码rna，包括lncrna，它们会提供额外的调节层，以微调炎症反应和动脉粥样硬化等炎症反应。由于衰老对血管炎症的获得有很大的影响，因此确定血管系统中非编码rna依赖的nf-κB信号调节的作用将是很有意义的。循环microRNAs对血管炎症的影响也将引起人们的关注。许多将microRNAs与血管炎症联系起来的工作已经在急性（即脓毒症）或慢性血管炎（即动脉粥样硬化）的小鼠模型中进行。microRNAs在血管炎症中的作用将继续被用于定义microRNAs，通过基因操作或通过微生物Miceandlarge公司动物模型（即猪和黑猩猩）也将作为一个重要的临床试验模型，用于开发针对microRNA调节途径的治疗方法。小鼠模型和人类病人的应用循环micrornas这一工作目前是保密的。对于lncRNAs，它在使用模式生物的效用方面可能有限，使用培养的人类细胞进行研究将有必要了解其生物学特性。研究也发现ACER并不是唯一一个被报道与NF-κB亚单位发生物理作用的lncRNA。Rapicavoli等人在小鼠体内发现了另一个lncRNA，它与p65 NF-κB亚单位相互作用。结果表明，用TNF-α或IL-1β处理小鼠胚胎成纤维细胞后，lncRNA的变化幅度最大。进一步的特征分析表明，Leth在细胞核中富集，并与染色质有关。在细胞核内，let通过结合和分离p65亚单位，充当NF-κB信号的负调控因子。因此，让他参与一个负反馈的ackloop，一个负反馈的nF-κB诱导转录物，然后其作用是关闭NF-κB调节基因的表达。我们还不知道他是否有人类直系生物或者在ECs中有功能。鉴于microRNA为基础的治疗方法在丙型肝炎中的前景，观察利用microRNA调节血管疾病中NF-κB信号的治疗方法在未来是很有发展前景的[5]。

结论

作为对炎症信号的反应，活化的IκB激酶（IKK）复合物可以磷酸化IκB，促进其蛋白酶体降解，从而释放NF-κB（包含核定位信号）进入细胞核并与包括前存活基因在内的转录靶点结合，以及编码促炎细胞因子、趋化因子和白细胞粘附分子的基因。而结缔组织生长因子（CTGF）是TGF-β诱导纤维化的下游介 质。AngII可激活与TGF-β无关的Smad通路，并与TGF-β共享许多与纤维化有关的细胞内信号。

参考文献

[1]  李文晶. 依那普利对糖尿病大鼠肾脏NF-кB、TGF-β1表达的影响[D].石河子大学，2019.

[2]  邬涛，吴清华，吴丹，邹兵，谢军平，刘燕娜，雷光涛，黄铁球，程晓曙，吴延庆，洪葵.慢性心力衰竭患者外周血NF-κB、血清TGF-β1与心室重构的相关性[J].重庆医学，2016，45（24）：3408-3411.

[3]  陈万，李佑美，首云锋.左室舒张功能衰竭患者NF-κB和TGF-β1与心室重构的相关性分析[J].海南医学院学报，2017，23（03）：313-315.

[4]  谷优优. 人工虫草对STZ诱导糖尿病大鼠心肌NF-κB和TGF-β1表达影响的研究[D].天津医科大学，2013.

[5]  邵慧真. 阿托伐他汀对压力超负荷大鼠肥厚心肌组织CTGF、NF-κB的影响[D].辽宁医学院，2012.