目前，肺癌是在全世界范围内死亡率最高的肿瘤之一，虽然在过去几十年间研究者尝试采用过不同的干预方式，但整体的生存率仍然较低［1］。对于早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），胸腔镜下肺叶切除术被认为是首选的治疗方法。但临床实践中部分Ⅰ期NSCLC患者由于肿瘤的位置、手术风险、年龄、基础疾病与合并症等因素而无法接受手术治疗，放疗成为唯一的治疗选择［2-3］。研究显示，接受放疗的患者较不接受放疗患者生存率有所改善。立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作为一种图像引导的高精度放疗方式，其主要特征是将较高生物有效剂量应用于较小的肿瘤体积，显著改善肿瘤控制和治疗效果［4］。有学者报道，SBRT的局部控制率>90%，不良反应较轻，因此逐渐成为老年患者或具有合并症患者较为适宜的治疗选择［5-6］。本文中旨在探究对于早期NSCLC 患者，采用SBRT 与亚肺叶切除（sublobar resection，SLR）治疗的疗效差异，以期为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2015年5月至2017年12月就诊于中国科学院大学附属肿瘤医院的Ⅰ期NSCLC患者，总计325例，164 例接受SBRT 治疗，161 例行肺叶切除手术治疗。

SBRT组纳入标准：1）肺功能较差；2）既往存在慢性肺病；3）年龄超过80 岁；4）一般情况较差，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≥2。排除标准：1）同时接受SBRT和手术治疗；2）治疗前缺少病理学诊断结果；3）肿瘤切缘阳性或非根治性切除者。

根据国际抗癌联盟（UICC）第七版TNM分期对患者进行分期，所有患者均通过CT 引导的活检或经支气管肺活检进行病理学诊断。CT上显示位于肺野外1/3处的病变定义为外侧，其他病变定义为内侧［7］。6例SBRT治疗的患者和9例手术患者接受纵隔镜检查（P=0.72）；两组患者中分别有96 例、119 例接受PET检查（P=0.38）。收集患者的性别、年龄、查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）、组织学特征、临床分期、肿瘤位置和治疗前的肺功能。

本研究所有操作与相关内容均经我院伦理委员会及患者知情同意，且签署相关的知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 倾向评分匹配（propensity score matching，PSM） 由于治疗选择可能会受到患者临床特征的影响，采用PSM 比较治疗人群，根据手术或SBRT 构建二分类Logistic 回归模型。在PSM 之前使用性别、年龄、体力状况（performance status，PS）、CCI、第1 秒最大用力呼出气体量（FEV1.0L）和肿瘤大小的协变量对患者数据进行匿名化，使用半自动化方法以1：1的比例和0.25 的卡尺距离进行匹配，降低由于混杂因素引起的偏差。

1.2.2 手术治疗 所有手术均为根治术且肿瘤切缘为阴性。由同一临床经验丰富的胸外科手术团队完成，平均边缘/肿瘤体积比值（M/S）为1.15（0.38～2.44）。根据肿瘤的位置和深度决定采用开放性手术或胸腔镜手术治疗。164例患者接受SLR手术治疗，其中123 例（75.0%）为楔形切除，41 例（25.0%）为节段性切除；89 例（54.3%）为视频辅助下的胸腔镜手术，75例（45.7%）为开放手术。

1.2.3 放射治疗 SBRT治疗：将患者固定于立体定向身体架（Elekta）上，通过慢速扫描CT技术或4维CT技术确定内部靶体积，并对肿瘤的活动进行评价。放疗的处方剂量为48 Gy，分4次分割（12 Gy×4），或60 Gy分为5次分割（12 Gy×5）［8］，SBRT所使用的总剂量及相应的分割数分别为45～56 Gy/4次、51.5～59 Gy/6次、59.4～70 Gy/10次、64～70 Gy/12次。计划目标体积是在内部靶体积的基础上增加5 mm的边距。采用6-MV X射线束线性加速器（瓦里安Clinical Trilogy）进行治疗。外部肿瘤平均总剂量为59.7 Gy（48～70 Gy），内部肿瘤则为59.0 Gy（45～69 Gy）；3例直径大于30 mm的周围肿瘤辐射剂量为70 Gy。采用ɑ/β=10 计算生物有效剂量（biological effective dose，BED），平均BED为105.6±7.4（95.5～124.0）。

1.2.4 随访情况 SBRT 后的平均随访时间为41.5±1.6 个月（6～48 个月），手术后的平均随访时间为42.0±2.2个月（6～52个月）。患者通过X线和（或）胸部CT 进行随访，伴或不伴有FDG-PET-CT 检查。所有患者每6 个月进行一次胸部X 线检查和CT 扫描，当CT 与PET 同时提示进展或复发时则行组织活检。总生存率（overall survival，OS）定义为患者生存伴或不伴有疾患；疾病特异性生存（disease specific surviv⁃al，DSS）定义为从治疗日期至NSCLC 复发或死亡的时间间隔；无复发生存（relapse free survival，RFS）定义为自治疗时间至任何形式的肿瘤复发的时间；局部复发定义为肺叶内的肿瘤进展（综合CT、PET和组织活检结果）；区域复发定义为肺门或纵隔的同侧淋巴结复发，或同侧肺复发；远处复发指除局部和区域复发的其他复发类型。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。连续变量以±s表示，连续变量采用t检验，分类变量采用χ2检验进行组间比较。采用Kaplan-Meier 方法估算生存率，并使用Log-rank 检验评估治疗组之间的生存差异。采用PSM比较治疗人群。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PSM及手术结果

PSM依据性别、年龄、PS、CCI、FEV1.0L和肿瘤大小进行，自SBRT组和手术组各选择149例患者，两组患者的临床特征基本一致，各项变量间无显著性差异（表1，P>0.05）。

表1 两组患者的基本信息统计 例（%）

手术组平均手术切缘距离为2.4±0.2 cm（0.4～5.2 cm），所有患者均为R0 切除（镜下无肿瘤残余），且切缘阴性。M/S≥1 患者的RFS 优于M/S<1，但差异无统计学意义（P=0.096）。

2.2 复发与生存率比较分析

两组患者的3年OS 率无显著性差异，分别为89.2%（95%CI：85.0%～96.3%）和88.5%（95%CI：80.6%～89.8%，P=0.58）；DSS 亦无统计学差异，分别为91.5%（95%CI：85.6%～92.8%）和90.7%（95%CI：87.4%～92.3%，P=0.88）；但手术组患者的RFS（90.7%，95%CI：86.5%～92.6%）显著优于SBRT 组（78.5%，95%CI：68.6%～81.9%，P=0.014，图1）。

图1 两组患者生存比较

对于直径>2.0 cm的大结节，手术组RFS（69.8%，95%CI：59.9%～79.6%）显著优于SBRT 组（33.0%，95%CI：21.5%～45.8%，P=0.035），而在直径≤2.0 cm的小结节患者中，未观察到OS、DSS或RFS的显著性差异（均P>0.05）。肿瘤位置与复发之间关系的Ka⁃plan-Meier 曲线分析显示，与手术治疗相比，外侧组中接受SBRT 治疗患者的3年RFS 率更高；内侧组则无显著性差异。除此以外，外侧组中接受SBRT治疗患者的局部复发率显著较高（P=0.005），内侧组内则无统计学差异，两组的区域复发及远处转移几率相似（表2）。

表2 肿瘤位置与3年RFS率Kaplan-Meier曲线分析

2.3 并发症/不良反应

患者接受SBRT后发生2级及以上的放射性肺炎比例为6.1%（2级：5.4%；3级：0.7%）。患者接受手术治疗后15 例（10.1%）出现气胸，术后出现谵妄、心律不齐和肺炎比例分别为5.3%、6.1%及4.7%（表3）。

表3 两组患者治疗相关并发症 例（%）

3 讨论

本研究通过对临床IA期NSCLC患者的匹配比较分析显示，接受外科手术患者比接受SBRT治疗的患者局部肿瘤控制效果更加理想。目前对不适合解剖肺叶切除术患者两种治疗措施的配对分析较少［9］，因此本研究结果对指导临床实践具有一定的潜在价值。由于缺乏对肺叶切除术与SBRT治疗I期NSCLC的临床随机对照研究，因此使用PSM 对两者进行回顾性分析是获得可靠证据的最佳途径。

有学者通过配对分析显示对于经组织活检证实的I期NSCLC患者，通过视频辅助下的胸腔镜肺叶切除术比SBRT 能够获得更好的长期临床获益［10-12］。Haslett等［13］通过分析英国国家癌症数据库指出，对于I期NSCLC患者，接受肺叶切除术的临床结局显著优于SBRT。若设计比较SBRT 与手术治疗的随机试验，比较SBRT与临界手术患者的局限性切除效果更为合理。

对于无法进行解剖性肺叶切除的患者，SLR 与SBRT疗效比较数据较少。有研究显示由于合并症而不能耐受肺叶切除的高危患者，SBRT 与SLR 的DSS无显著性差别［14］。关于肿瘤特异性结局，部分研究显示手术治疗的无病生存率（disease free survival，DFS）更佳［15-16］。本研究提示，对于I 期NSCLC 患者，行SBRT后的临床结局与手术组患者基本一致，但行手术治疗患者RFS更优。

部分研究虽然比较了SBRT与手术治疗的疗效差异，但未分析肿瘤大小与肿瘤位置的相关影响［17-18］。本研究显示，对于偏外侧的肿瘤，与手术治疗相比，SBRT的肿瘤复发率更高，尤其体现在局部复发，而对于肿瘤位置偏内侧的患者则无显著性差异。上述结果可能受放疗方案影响，偏外侧的肿瘤多采用较大分次剂量，分割次数相应减少，但操作过程中可能受到呼吸运动的影响而产生摆位误差，因此与手术治疗相比，残存肿瘤细胞的风险相应增加，应用呼吸追踪或4D-CT精确确定靶区或可以提高疗效。对于直径超过2.0 cm的大结节，手术治疗的效果更佳。一方面可能由于瘤体较大，难以在确保剂量足够的前提下减少并发症，另一方面对于较大的肿瘤，手术更容易进行病灶的切除，手术操作者清扫周边淋巴组织的意识更强，因此局部复发率显著降低。综上所述，有必要进行前瞻性研究以建立最佳治疗策略。有研究分析了肺叶切除术对肺功能较差患者的影响，显示完整的肺叶切除与SLR对患者的长期生存率无显著影响差异，但局限性切除术后患者发生局部复发的比例是完整切除的3倍（18.0%vs.6.0%）［19］。

目前，SBRT 已经应用于高危患者且相关的不良反应较小，对于健康状况不允许手术治疗的I期肺癌患者能够实现安全有效的治疗。SBRT 治疗早期NSCLC 患者局部复发率约为3%～42%，取决于实际传递的生物有效剂量、随访时间和对于局部治疗失败的定义等因素［20］。手术治疗由于进行常规或选择性的淋巴结清扫，SBRT 往往仅针对病灶位置进行治疗，范围较为局限。局部复发率理论上应低于SBRT，本研究中局部复发是在CT与PET检查均异常情况下结合组织活检进行确定，排除了局部组织纤维化的影响，因此能够较为准确地反映SBRT与手术治疗局部复发的差异。本研究未观察到两种治疗方式在局部复发率上的显著性差异，可能是由于病例的个体差异，或者与研究时间过短等因素相关，下一步的研究中有必要对其展开深入研究。

本研究存在一定的局限性。首先，对于SBRT治疗的患者缺乏相关的病理分期，临床实践中由于该类患者多为高危，可供选择的治疗方式有限，因此手术分期的确定通常对最终的治疗计划制定不会产生影响，但对于可手术或临界可手术的患者，支气管内超声或纵隔镜检查的手术分期对于预后和治疗计划均至关重要。其次，尽管使用了PSM，但回顾性分析可能在治疗分配方面存在明显的偏倚，例如低危患者可能被优先分配至手术组。最后，本研究为小样本的回顾性研究，因此有必要开展大样本随机对照试验对相关结论加以证实。

综上所述，早期NSCLC 患者行手术治疗RFS 更高，但OS与DSS与SBRT相比无显著性差异。对于存在合并症、肿瘤病变较小或偏向中心分布的患者可选择SBRT 进行治疗。临床治疗方案的制定有必要考虑肿瘤的位置和大小。