肖 辉，姜 山，孙 娜，陈隐漪(南京中医药大学连云港附属医院神经内科，江苏 连云港 222004)

脑血管疾病具有发病率、死亡率和致残率均较高的特点。近年来，我国流行病学研究结果显示，脑血管疾病为人口死亡的主要原因之一，在人口死因排列中居首位，给家庭和社会带来极大危害[1-2]。进展型脑卒中是按脑卒中症状、体征演进过程而分型的特殊类型，指发病后6 h至1周内神经功能呈进行性加重或经治疗后病情进展恶化的脑卒中。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]中对抢救时间窗内急性脑卒中患者推荐应用溶栓治疗，但因多因素限制，大部分患者无法开展溶栓治疗。丁苯酞为人工合成消旋体，丁苯酞胶囊早在2010年就被纳入《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[4]指导用药，而目前关于银杏二萜制剂联合丁苯酞治疗急性进展型脑卒中的报道还较少。本研究旨在探讨银杏二萜制剂联合丁苯酞治疗急性进展型脑卒中的临床效果，以期为急性进展型脑卒中的临床治疗提供参考，供同道借鉴，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

纳入2017年10月至2019年9月于南京中医药大学连云港附属医院(以下简称“我院”)神经内科治疗的急性进展型脑卒中患者82例为研究对象。纳入标准：(1)患者临床诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]中的相关标准；(2)入院时有局灶性神经系统症状、体征；(3)神经功能缺失症状在6～72 h内进展或呈阶梯式加重；(4)无活动性出血、出血性疾病史；(5)患者家属知情同意且签署知情同意书。排除标准：(1)颅脑CT检查提示脑出血者；(2)短暂性脑缺血发作者；(3)意识障碍或存在严重合并症无法完成相关检查与神经功能评定者；(4)高血糖、低血压、严重肝病、感染、严重营养不良及凝血功能障碍等患者。采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组41例。对照组患者中，男性29例，女性12例；年龄39～80岁，平均(61.37±6.44)岁；合并疾病：高血压9例，2型糖尿病7例，高脂血症5例。观察组患者中，男性28例，女性13例；年龄42～85岁，平均(62.15±6.45)岁；合并疾病：高血压9例，2型糖尿病9例，高脂血症6例。两组患者的一般资料相似，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准开展，患者知情同意且签署相关同意书。

1.2 方法

我院于2013年6月开通了脑血管疾病绿色通道，神经内科医师24 h候诊，患者在急诊初步确定为急性脑卒中后立即进入绿色通道，开展实验室生化检查、影像学检查、肝肾功能检查等，结合检查结果和患者实际情况建议后续治疗。两组患者均给予抗血小板、抗凝、稳定斑块、清除自由基、保护脑组织及控制血压等治疗。对照组患者给予丁苯酞氯化钠注射液(规格为100 ml：丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g)25 mg，第1—14日静脉滴注，1日2次，滴注时间约60 min，2次时间间隔>6 h。观察组患者在对照组基础上加用银杏二萜内酯葡胺注射液[规格：每支装5 ml(含银杏二萜内酯25 mg)]，1次25 mg，溶入0.9%氯化钠注射液250 ml，静脉滴注，1日1次。两组患者均给予为期2周的治疗。

1.3 观察指标

(1)神经功能改善情况：采用美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分评价神经功能[5]。该量表最低0分，最高42分，分值越高，代表神经功能缺损情况越严重。(2)临床疗效。(3)凝血功能、同型半胱氨酸(HCY)和D-二聚体水平：治疗前后抽取清晨空腹静脉血，凝血功能采用血凝分析仪(南京基蛋生物有限公司)进行检测，观察纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)和凝血酶时间(TT)；采用速率法测定HCY水平，采用免疫比浊法测定D-二聚体水平。(4)预后情况：对患者进行2个月的随访，采用改良Rankin评分量表(modified Rankin scale，mRS)[6]进行评价，0级为无症状；1级为有症状，但无功能性障碍；2级为轻度残疾；3级为中度残疾，可独立行走；4级为重度残疾，无法独立行走；5级为卧床；6级为死亡。0—2级代表预后良好，3—6级代表预后不良。

1.4 疗效评定标准

参考《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)》[7]评定疗效。基本治愈：治疗后NIHSS评分减少>90%；显效：治疗后NIHSS评分减少>45%～90%；有效：治疗后NIHSS评分减少18%～45%；无效：治疗后NIHSS评分减少<18%；恶化：治疗后NIHSS评分增加>18%。总有效率=(基本治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS评分比较

治疗前，观察组、对照组患者NIHSS评分分别为(16.15±3.55)、(15.33±3.52)分，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组、对照组患者NIHSS评分分别为(8.49±2.23)、(12.40±3.17)分，均较治疗前明显降低，且观察组患者降低幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率为90.24%(37/41)，明显高于对照组的73.17%(30/41)，差异有统计学意义(χ2=3.998，P=0.046)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.3 两组患者治疗前后FIB、PT及TT水平比较

治疗前，两组患者FIB、PT及TT比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组患者FIB明显短于治疗前，PT、TT明显长于治疗前；观察组患者治疗后FIB明显高于对照组，PT、TT明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者治疗前后FIB、PT及TT比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后FIB、PT及TT水平比较Tab 2 Comparison of levels of FIB, PT and TT between two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后HCY、D-二聚体水平比较

治疗前，两组患者HCY、D-二聚体水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者HCY、D-二聚体水平均较治疗前有所下降，观察组患者下降幅度明显大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后HCY、D-二聚体水平比较Tab 3 Comparison of levels of HCY and D-dimer between two groups before and after

2.5 两组患者预后情况比较

观察组患者的预后良好率为75.61%(31/41)，明显高于对照组的53.66%(22/41)，差异有统计学意义(χ2=4.321,P=0.038)，见表4。

表4 两组患者预后情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of prognosis between two groups [cases(%)]

3 讨论

丁苯酞最初由芹菜籽提取而来，其异构体DL-3-N-丁苯酞(DL-3-n-butylphthalide，DL-NBP)为我国自主研发的一类新药。丁苯酞可通过多靶点作用减少脑组织受缺血、缺氧损伤[8-10]。研究结果发现，对永久性大脑中动脉阻断大鼠模型进行静脉滴注DL-NBP治疗，9 d后大鼠脑梗死组织显著减少[11]。提示DL-NBP可减轻脑葡萄糖与柠檬酸异常聚集，提高脑兴奋性神经传递谷氨酸、谷氨酰胺水平，加强苹果酸-天冬氨酸穿梭速率，从而增加大鼠模型ATP代谢水平。也有研究结果发现，DL-NBP可促进心肌缺血再灌注大鼠模型内源性血管内皮生长因子表达，早期应用可提高血小板-内皮细胞黏附分子表达及促进受损血管修复与新血管形成[12]；离体细胞实验发现，DL-NBP可抑制腺苷二磷酸、胶原或花生四烯酸诱导的人血小板聚集与ATP释放，从而发挥抗血小板聚集作用[13]。

本研究结果显示，观察组患者治疗后NIHSS评分明显低于对照组，HCY、D-二聚体水平明显低于对照组，提示银杏二萜制剂联合丁苯酞治疗急性进展型脑卒中可减轻患者神经功能损伤，改善血小板功能。银杏二萜内酯葡胺注射液的主要成分为银杏叶提取物，经过处理后可获得含有银杏内酯A、B和K等药理成分的银杏二萜内酯，其具有活血、通络等作用，作用于脑缺血区域可扩张血管，降低血管阻力，提高血浆纤维蛋白酶活性，抗血小板聚集，有效抑制血栓形成[14-15]。此外，银杏叶提取物还具有抗氧化、抗凋亡、抗血栓和抗炎等多种功能[16]。廖祥明等[17]的研究结果发现，银杏内酯注射液对急性缺血性脑卒中患者的神经功能具有保护作用，与本研究结果大致相仿。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率(90.24%)明显高于对照组(73.17%)，预后良好率(75.61%)明显高于对照组(53.66%)，提示银杏二萜制剂联合丁苯酞治疗急性进展型脑卒中的效果肯定，可有效提升预后。但本研究选取样本量较小，结果可能存在一定偏倚性。后期可开展大样本随机对照研究，进一步深入探讨。本研究中，对照组患者治疗后FIB明显低于治疗前，PT、TT明显长于治疗前，差异有统计学意义；观察组患者治疗后FIB高于对照组，PT、TT短于对照组，差异有统计学意义；而观察组患者治疗前后FIB、PT及TT比较，差异无统计学意义；提示银杏二萜制剂应用于急性进展型脑卒中对患者凝血功能影响较小，应用安全性较高。该研究结果与于丽波等[18]、李聪等[19]的研究结果相似。

综上所述，银杏二萜制剂联合丁苯酞治疗急性进展型脑卒中的效果肯定，可降低患者神经功能损伤，提高预后效果。