高一萍 施佳怡，2 张蓉蓉 李金银 陈莉 毛士龙（通讯作者）（ 上海市徐汇区中心医院药剂科 上海 20003）

（2 上海市健康医学院药学院 上海 201218）

中国2 型糖尿病人群庞大，随着病程的延长，会诱发肾脏、微血管、眼部等严重的慢性并发症。因此，严格控制血糖至关重要。二甲双胍是目前治疗2 型糖尿病（T2DM）的一线用药，具有良好的临床治疗效果。中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）明确指出，如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中[1]。然而，二甲双胍治疗T2DM 的临床效果和不良反应有显著的个体化差异，而引起这些个体化差异的原因是基因组学多态性[2]。基于目前的研究可知，与二甲双胍相关的基因可分为药效学基因和药代学基因。ATM 基因是二甲双胍的药效学基因，能参与AMPK（磷酸腺苷激活蛋白激酶）激活途径，调节血糖和脂质代谢。Glazer[3]发现ATM 抑制剂会导致二甲双胍的作用靶点减少。TGDPS[4]关于英国T2DM 患者的研究认为ATM 位点rs11212617的多态性与二甲双胍的疗效有关，而Shokri[5]等针对伊朗T2DM患者研究发现ATM 基因多态性与二甲双胍疗效无关，二者存在分歧。在药代动力学过程中，药物转运体是疗效、不良反应以及毒性的关键因素。二甲双胍的体内吸收、分布、排泄均有药物转运体参与[6]。MATE1（多药物和毒素排出转运蛋白）主要位于胆汁和肾脏，影响二甲双胍的排泄过程，且在其他转运蛋白的共同作用下会影响二甲双胍的肾消除，引起二甲双胍的疗效差异，因此临床上应该重视患者的MATE1 的基因多态性。另外，对于ATM 基因与MATE1基因对二甲双胍不良反应的影响方面的研究相对少见。本研究通过对59 名2 型糖尿病患者ATM 基因位点rs11212617 与MATE1 基因位点rs2289669 进行测定，分析基因多态性与二甲双胍的疗效和不良反应关系。

1.资料与方法

1.1 一般资料

筛选2018 年7 月—2019 年6 月我院确诊为2 型糖尿病且服用二甲双胍单药治疗3 个月的患者124 例，其中男性患者57 例，女性患者67 例，平均年龄（72.19±12.05）岁。完成消化道不良反应随访的患者共92 名，其中男性患者49 例，女性患者43 例，平均年龄（73.41±11.25）岁。完成全部治疗的患者59 例，其中男性患者32 例，女性患者28 例，平均年龄（74.32±10.16）岁。排除标准：未使用二甲双胍治疗患者；患有1 型糖尿病或其他类型糖尿病患者；严重肝、肾功能不全的患者；患有慢性胃肠道疾病患者。剔除标准：治疗过程中因其他情况死亡的患者；出现二甲双胍严重不良反应无法耐受或者其他原因改用其他种类降糖药的患者；3 个月后未到医院进行资料采集的失访患者。

1.2 方法

筛选符合条件的T2DM患者，服用二甲双胍片（格华止）3个月，期间根据患者血糖情况调整二甲双胍剂量，随访消化道不良反应发生情况并记录数据。对最终完成全部治疗的患者的进行数据采集，包括患者服用二甲双胍单药治疗3个月前后的空腹血糖（FPG）、餐后2h 血糖（PPG（2h））以及糖化血红蛋白（HbA1c%）的数据。消化道不良反应的判定方法：随访患者在服用二甲双胍3 个月内是否发生腹泻、腹胀、恶心、呕吐、腹部不适等胃肠道反应，并确定非感染或其他急性胃肠炎所导致，出现一项即判定为消化道反应阳性组。所有患者均采用荧光染色原位杂交技术检测基因型。

1.3 统计学处理

采取SPSS21.0 进行统计分析。ATM rs11212617 与MATE1 rs2289669位点各基因型组别间数据比较均采用单因素方差分析。计量资料采用平均值±标准差（）表示，P ＜0.05 时差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 ATM rs11212617 多态性与二甲双胍疗效分析

共有59 名T2DM 患者完成二甲双胍单药治疗且3 个月后完成指标复查，根据ATM 基因rs11212617 位点基因型的不同将59 例使用二甲双胍治疗3 个月的T2DM 患者分为AA 型（6 例）、AC 型（29 例）和CC 型（24 例）3 组。采取单因素方差分析法对AA 型、AC 型、CC 型3 组之间的FPG、PPG-2H、HbA1c（%）三项指标的变化进行两两间的比较。数据见表1。

表1 ATM rs11212617 多态性与二甲双胍疗效分析（）

表1 ATM rs11212617 多态性与二甲双胍疗效分析（）

基因型 AA（n=6） AC（n=29） CC（n=24）FPG（mmol/L) 10.17±2.85 9.50±1.12 9.79±1.28 FPG-3m（mmol/L) 9.38±2.56 7.15±1.07 7.11±0.67 ΔFPG 0.79±0.35 2.35±0.79 2.68±1.02 P AA/AC 0.031 AC/CC 0.334 AA/CC 0.045 PPG（mmol/L) 14.2±2.84 14.64±2.47 14.49±1.77 PPG(2h）-3m（mmol/L) 11.88±2.56 10.31±0.95 10.06±1.45 ΔPPG 2.32±1.93 4.33±2.1 4.43±1.02 P AA/AC 0.156 AC/CC 0.925 AA/CC 0.251 HbA1c% 9.95±1.97 9.32±1.07 9.16±1.18 HbA1c%-3m 9.4±1.93 7.1±0.93 7.15±1.18 ΔHbA1c% 0.55±0.77 1.38±0.61 2.01±0.72 P AA/AC 0.035 AC/CC 0.208 AA/CC 0.011

由表1 可见，ATM 基因的rs11212617 位点AA 型患者的FPG和HbA1c%降低幅度显著低于CC 型和AC 型的降低幅度，CC 型与AC 型相比，FPG 降低幅度无显著性差异；PPG（2h）的变化幅度在3 组间均无统计学差异。结果表明，二甲双胍口服治疗3 个月后，ATM 基因的rs11212617 位点CC 型和AC 型的患者的降糖效果优于AA 型的患者。

2.2 MATE1 rs2289669 多态性与二甲双胍疗效分析

根据MATE1 基因rs2289669 位点基因型的不同将59 例使用二甲双胍治疗3 个月的T2DM 患者分为AA 型（13 例）、GA 型（32例）和GG 型（14 例）3 组。采取单因素方差分析法对AA 型、GA 型、GG 型3 组之间的FPG、PPG-2H、HbA1c（%）三项指标的变化进行两两间的比较。数据见表2。

表2 MATE1 rs2289669 多态性与二甲双胍疗效分析（）

表2 MATE1 rs2289669 多态性与二甲双胍疗效分析（）

基因型 AA（13） GA（32） GG（14）FPG（mmol/L) 9.59±2.06 9.40±1.41 10.44±1.99 FPG-3M（mmol/L) 6.90±0.85 7.33±0.83 8.19±0.84 ΔFPG 2.69±1.54 2.07±1.58 2.25±1.88 P AA/GA 0.352 GA/GG 0.808 AA/GG 0.586 PPG（mmol/L) 15.80±3.38 13.76±2.99 15.12±1.98 PPG（2h）-3m（mmol/L) 10.37±1.86 9.85±2.07 11.54±1.59 ΔPPG 5.43±2.30 3.90±4.32 3.59±1.08 P AA/GA 0.155 GA/GG 0.287 AA/GG 0.031 HbA1c% 9.48±1.92 9.01±1.55 9.89±1.23 HbA1c% 3m 7.07±0.79 7.41±0.9 8.79±1.15 ΔHbA1c% 2.41±1.26 1.60±0.78 1.11±0.71 P AA/GA 0.028 GA/GG 0.169 AA/GG 0.0136

由表2 可见，MATE1 基因的rs2289669 位点AA 型患者的HbA1c%降低幅度显著高于GA 型和GG 型的降低幅度，GA 型与GG型相比，HbA1c%降低幅度无显著性差异；AA 型患者的PPG（2h）降低幅度显著高于GG 型；FPG 的变化幅度在3 组间均无统计学差异。结果表明，二甲双胍片口服治疗3 个月后，MATE1 基因的 rs228966 位点AA 型的患者的降糖效果优于GA 型和GG 型的患者。

2.3 ATM rs11212617 与MATE1 rs2289669 多态性与二甲双胍消化道不良反应相关性分析

对124 例入组患者3 个月后进行二甲双胍不良反应的随访，完成随访92 例，其中阳性组36 例，ATM rs11212617 与MATE1 rs2289669 各基因型患者消化道不良反应发生率无显著性差异，结果见表3。

表3 基因多态性与二甲双胍消化道不良反应分析[n(%)]

由表3 可见，消化道阳性患者ATM 基因rs11212617 位点AA 型7 例，AC 型19 例，CC 型10 例，A 等位基因频率45.83%。MATE1 基因rs2289669 位点AA 型9 例，AC 型17 例，CC 型8 例，A 等位基因频率51.47%。结果表明，二甲双胍消化道不良反应发生率可能与ATM 基因rs11212617 位点与MATE1 基因rs2289669位点多态性无关。

3.讨论

二甲双胍是目前治疗2 型糖尿病（T2DM）的临床首选药物，虽然近年来降糖新药不断涌现，但二甲双胍在降糖领域的一线地位在未来很长一段时间内仍然是无法取代的。随着精准医学和基因检测技术的发现，寻找能够预先提示二甲双胍疗效和不良反应的检测指标，对于临床个体化药物治疗，促进临床合理用药，提高患者用药安全性和有效性，都具有非常重要的意义。本文对药物蛋白基因ATM rs11212617 位点和药物转运体基因MATE1 rs2289669 的位点与二甲双胍临床疗效和消化道不良反应的相关性进行了研究。研究发现二甲双胍降糖疗效与ATM 基因rs11212617 位点和MATE1 基因rs2289669 位点多态性均存在相关性。携带ATM 基因rs11212617 位点C 等位基因的患者以及MATE1 基因rs2289669 位点AA 型患者，使用二甲双胍治疗可获得较理想的降糖效果。若患者为ATM 基因rs11212617 位点AA 型且MATE1 基因rs2289669 位点G 等位基因者，单用二甲双胍效果不佳，可能需要更换其他口服降糖药。另外，本研究并未发现二甲双胍消化道不良反应与ATM 基因rs11212617 位点和MATE1 基因 rs2289669 位点的基因型均存在相关性。结果可能与每位患者的服药时机不同有关，餐中或餐后服用会大大降低二甲双胍消化道不良反应的发生率，值得进一步探讨和研究。