宋贵军

摘要：急性缺血性脑卒中（AIS）患者因大脑内动脉突然闭塞，阻断了供应大脑的血液，临床上多出现一侧面部麻木或嘴角歪斜、一侧肢体无力或麻木、言语笨拙或语言理解障碍等症状。如果治疗出现延迟，脑组织缺血时间将会延长并出现不可逆的坏死，神经系统功能可能会永久缺损。近年来世界各国在静脉溶栓治疗研究方面取得了较大的进展，本研究对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗的年龄、药物、剂量、时间窗及溶栓效果的影响因素进行综述。

关键词：急性缺血性脑卒中;静脉溶栓;神经系统

中图分类号：R743.3                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.014

文章編号：1006-1959（2020）17-0047-04

Abstract：Acute ischemic stroke （AIS） patients have a sudden occlusion of the internal cerebral artery， blocking the blood supply to the brain. Clinically， they often have facial numbness or crooked mouth， weakness or numbness of one limb， clumsy speech or language comprehension disorder and other symptoms. If the treatment is delayed， the ischemic time of the brain tissue will be prolonged and irreversible necrosis will occur， and the nervous system function may be permanently impaired. In recent years， countries around the world have made great progress in the research of intravenous thrombolytic therapy. This study summarizes the influencing factors of age， drugs， dose， time window and thrombolytic effect of intravenous thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke.

Key words：Acute ischemic stroke;Intravenous thrombolysis;Treatment

在世界范围内每年约有1200万人新发缺血性脑卒中。脑卒中因其高病死率、高致残率和高复发率，而给患者造成巨大伤害[1]。脑卒中临床诊断后将按流程进行评价和治疗，其首要目标是阻止或逆转脑损害[2，3]。急性缺血性脑卒中是一种心脑血管疾病，主要病因是脑部的动脉血管出现了堵塞血管血液流通的栓柱，这样就会导致脑部缺少血液供给而产生的坏死现象。常见栓柱有心源性栓柱、非心源栓柱及还有少见的特殊栓柱类型以下3种类型，特殊栓柱类型尚未明确的来源。非心源栓柱的危险性较大，可以划分成癌栓类型，空气栓柱，脂肪栓柱3个类型。心源性栓柱较为常见，部分患者出现心脏病症状时，主要表现为心房功能的颤抖波动，或者是出现更加严重的心功能衰竭，造成心源性栓柱的形成。美国神经疾病和卒中研究院研究结果显示静脉溶栓治疗急性缺血性卒中具有明显益处[4]。静脉溶栓是最早用于治疗AIS的方法，现已成为国内外指南推荐的首选治疗措施[5]，具有操作简便易行、启动延迟时间短、见效迅速等优势，但同时也有选择性低，易出现出血转化及闭塞血管再灌注率低等局限[6]。虽然静脉溶栓治疗的缺点有严格的时间窗限制，严格的适应证，可能出现严重的出血等不良反应[7]，但有效的静脉溶栓治疗仍然是早期急性缺血性卒中的重要措施。本文就急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗的年龄、药物、剂量、时间窗及溶栓效果的影响因素进行综述。

1溶栓年龄

以往研究显示[8]，对80岁以下的患者进行溶栓治疗可显著改善患者的临床结局及预后，使患者从治疗中获益。研究显示[9，10]，对80岁以上的患者进行溶栓治疗并不能使患者的获益降低，尤其是早期治疗时。但2016年的一项研究表明，对发病3 h内的80岁以上与80岁以下患者进行溶栓，效果相似[11]。近期有研究表明对年龄≥90岁的患者用组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）静脉溶栓治疗的症状性出血率与66～89岁患者相当，但死亡率更高，预后更差[12]。2013年美国心脏协会/卒中协会（AHA/ASA）急性缺血性卒中治疗指南推荐不限制在3 h内进行溶栓的患者年龄，但对于在3～4.5 h内进行溶栓的患者年龄要限制在80岁以下[13]。最新颁布的2017年急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明中提出，高龄AIS患者出血风险和死亡率均高于年轻患者，总体预后差，但这并不改变溶栓治疗所带来的获益。年龄只是溶栓治疗的相对禁忌证，在临床工作中可综合考虑患者具体情况和患者及家属的治疗期望开展溶栓治疗。

2溶栓药物

第1代溶栓药物以链激酶（SK）和尿激酶（UK）为代表的非选择性纤溶酶原激活剂，通过激活血栓内无活性的纤溶酶原从而使纤维蛋白原溶解，但由于选择性差极易产生全身高纤溶状态，目前在临床已很少使用。第2代溶栓药物以阿替普酶（rtPA）为代表的选择性纤溶酶原激活剂;rtPA是一种丝氨酸蛋白酶，主要由血管内皮细胞产生，其本质是重组人组织型纤溶酶原激活物[14]，可选择性的与血栓表面的纤维蛋白原结合，活化纤溶酶原，并在局部溶解血栓，避免了全身高纤溶血症，是唯一获得FDA批准用于急性缺血性脑卒中溶栓治疗的药物。第3代溶栓药物以替奈普酶、去氨普酶为代表的新型溶栓药物。替奈普酶是第一批rtPA的半合成和替代药物之一，具有更长的半衰期和对纤维蛋白更高的亲和力。目前至少有一项研究证明了与IV-tPA相比，血管再通的成功率提高，最终临床结果良好，且并发出血风险差异无统计学意义[15]。然而，一项正在进行的关于替奈普酶的随机对照试验，即NOR-TEST（挪威替奈普酶中风试验）研究发现，给予0.4 mg/kg替奈普酶和0.9 mg/kg阿替普酶的干预，两组患者的主要终点和次要终点均无明显差异;在安全性方面，症状性颅内出血的发生率也无差异[16]。虽然第3代溶栓药物目前尚未被批准上市，但前期研究已经证实新型溶栓药物的活性更优于rtPA，为急性缺血性脑卒中的溶栓治疗提供了一个新的发展方向。

3药物剂量

中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐rtPA标准剂量为0.9 mg/kg（最大剂量为90 mg），建议先在1 min内静脉推注总量的10%，余量溶于100 ml的生理盐水采用静脉滴注方式，时间限制在1 h内[17]。朱建建等[18]的研究纳入了40例在发生AIS3 h内溶栓的患者，比较了低剂量组和标准剂量组的疗效，结果显示低剂量rtPA的终点事件发生率比标准剂量组高;但在症状性脑出血方面，低剂量组安全性更高， 7 d死亡率更低，两组90 d死亡率比较，差异无统计学意义（P<0.05）。Lin Z等[19]的研究结果表明，应用低剂量rtPA进行溶栓治疗虽然可能会导致伤残率有所升高，但卻可以有效地降低患者的症状性脑出血率、提高患者的存活率。因此在临床工作中医务工作者应有效权衡患者的获益和风险，对于脑出血高风险的患者，可考虑使用低剂量rtPA治疗，可降低早期危害。

4溶栓时间窗

rtPA静脉溶栓治疗已成为发病3 h内的AIS患者的黄金标准治疗。在症状出现后4.5 h内使用rtPA得到了欧洲合作急性卒中研究（ECASS）Ⅲ试验的支持，该试验是一项随机对照双盲试验，对800例发病后3～4.5 h内的AIS患者给予0.9 mg/kgrtPA静脉注射或安慰剂，阿替普酶组患者的有利结局为52.4%，颅内出血发生率增加27%，但死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）[20]。基于ECASS Ⅲ的研究结果，欧洲卒中组织（ESO）及AHA/ASA先后推荐将rtPA静脉溶栓的时间窗延长至发病后的4.5 h内。2012年欧洲卒中大会上发布的第三次国际卒中研究（IST-3）证实了发病3 h内溶栓的有效性，并提出可将溶栓时间窗延长至发病6 h;研究显示[21]，缺血性脑卒中发病后6 h内静脉给予rtPA或安慰剂的随机对照试验并对此进行荟萃分析，结果表明在发病后3 h内进行静脉溶栓可使患者显著获益，6 h内进行静脉溶栓尽管存在早期风险，但可显著改善患者的临床结局及预后，故应尽早对AIS患者进行静脉溶栓治疗，避免延误。杨秀生的研究已完成对溶栓患者的3年随访并分析得出结论：在缺血性脑卒中发病后6 h内使用rtPA进行溶栓，不仅可以轻度降低患者3年内的死亡风险，对于那些能够平稳度过急性期并存活的患者，rtPA治疗还可以显著提高患者的长期存活率[22]。尽管IST-3等研究提出延长溶栓治疗时间窗可能使更多的AIS患者受益，但尚缺乏足够的循证医学证据将溶栓时间窗扩展至     6 h。在2015年AHA/ASA急性缺血性卒中治疗指南中，rtPA溶栓时间窗依旧限制在发病后4.5 h以内，并应尽一切努力缩短开始治疗时的任何延误。2017年急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明中指出发病4.5 h内符合适应证的AIS患者推荐基于临床和颅脑CT平扫选择给予rtPA静脉溶栓治疗，越早溶栓，获益越大、风险越小;对于高出血风险患者，可以选择静脉给予低剂量rtPA;对于没有条件使用rtPA但发病在6 h内符合适应证的AIS患者可考虑静脉给予UK[23]。

5影响溶栓效果的因素

5.1低温  低温治疗策略是目前正在进行的临床课题。郑容等[28]的研究将36例接受IVT的缺血性脑卒中患者随机分成两组，一组接受溶栓治疗后，使用体表冷却装置和尿道冷生理盐水灌注使患者体温处于亚低温，另一组患者接受溶栓治疗后，进入标准的重症脑卒中监护病房，结果显示，两组中均有7例患者（占39%）获得了较好的疗效（MRS0-2），但是常温组比亚低温组出现差的疗效（MRS4-6）的比例要高（44% vs. 22%）。

5.2缺血性脑卒中的亚型  研究显示，对于缺血性脑卒中患者，溶栓治疗有较好的疗效。但是，目前较少有研究是专门针对缺血性脑卒中的亚型研究。腔隙性脑梗死为其中亚型之一，占缺血性脑卒中的比例为25%左右，尽管急性颅内血管成像技术已经被广泛应用于临床，但是腔隙性脑梗死是否接受溶栓治疗仍存在争议。Shi J等[29]对463例腔隙性脑卒中患者资料进行分析，患者均接受了标准的脑卒中医疗预防和护理，其中69例接受IVT，结果显示，两组患者并发症的发生率以及3个月后的神经功能缺损均未见明显异常。曲典等[30]在临床上发现，在缺血性脑卒中患者中，其中30%～40%的患者在发病时不出现动脉闭塞。对于这类患者是否使用溶栓治疗，目前无此方面已证实的疗效，但却存在一定的风险。

5.3其他因素  代景温等[31]对140例接受IVT的缺血性脑卒中患者进行了研究，发现对于栓子<10 mm的患者，溶栓后的再通率为70%～80%，栓子10～   20 mm，20～30 mm，>30 mm的患者，溶栓后再通率分别为50%～70%，30%～50%，20%～30%。并且进一步发现，在此140例患者中，位于基底动脉>30 mm的栓子的溶栓再通率要高于位于大脑中动脉的     8 mm左右栓子的溶栓再通率。胡永利等[32]对急性缺血性脑卒中合并有脑水肿的患者进行溶栓治疗后观察疗效，发现合并有脑水肿的患者，溶栓的疗效差，并且病死率高。曹光军等[33]研究纳入443例脑卒中患者，其中缺血性脑卒中患者为240例，给予缺血预处理的辅助治疗并结合标准的溶栓治疗，或者单纯选择标准的溶栓治疗，结果显示，两组3个月后的临床疗效无显著差异。另外，曹伟[34]研究发现急性缺血性脑卒中患者如果病变损伤的部位大部分位于白质，则溶栓治疗的疗效比病变损伤的部位大部分位于灰质的患者疗效好，可能与病损的白质比灰质更易发生病变的逆转有关。

6总结

溶栓是最有效的方法，可以快速恢复梗死区域的血液供应并治疗急性脑梗死。溶栓治疗的热点是扩大溶栓的时间窗口，选择溶栓途径，增加血管的再通率等。目前，静脉溶栓的时间窗口为4.5 h，今后可能会进一步延长至6 h。溶栓患者的年龄可以超过 80岁; SolitaireFR和Trevo等的新型血栓切除设备也为此类患者接受治疗提供选择。未来如何减少从症状发作到开始治疗的时间，扩大治疗时间和治疗人群以及提供多种溶栓途径仍然有待解决。随着研究的不断深入和技术的发展，溶栓治疗的前景值得期待。

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收稿日期：2020-05-27;修回日期：2020-06-18

编辑/宋伟