刘家琪，刘连永，王双瑜，李志会，张艳华，丁晓墅，张东升，2，3，赵新强，2，3，王延吉，2，3

（1 河北工业大学化工学院，绿色化工与高效节能河北省重点实验室，天津300130；2 天津市本质安全化工技术重点实验室，天津300130；3 河北省绿色化学工业产业技术研究院，河北黄骅061100）

羟胺是一种无色、无嗅、易潮解的白色片状或针状晶体，其分子式为NH2OH。在室温下，羟胺不稳定，通常以无机酸盐的形式（如盐酸羟胺、硫酸羟胺等）或水溶液形式存在。羟胺是重要的化工原料，其在有机合成中作为还原剂，与羰基化合物缩合生成肟，主要用于合成己内酰胺（生产尼龙-6）、药物中间体羟胺-O-磺酸以及合成农药、医药、香料、燃料等[1]。而且，随着化学工业的快速发展，羟胺的用途不断扩展，近年来其在清洁合成苯胺[2]、苯酚[3]等化合物中的作用逐渐凸显，其市场需求量也将不断扩大。

目前，羟胺盐的工业合成方法主要有拉西（Rashing）法、催化还原（HPO）法、丙酮肟法等[4-5]；而羟胺单体的制备方法主要是羟胺化合物加热分解法、羟胺盐与醇钠反应法等[6-9]。上述这些合成羟胺的方法大多存在反应过程复杂、工艺流程长等缺点[10]。1994 年美国专利5320819[11]提出了以氨水、双氧水为原料，一步反应合成羟胺的路线。该法以TS-1 钛硅分子筛为催化剂、叔丁醇的水溶液为反应介质，反应条件为常压、70～80℃。吴鹏等[12]则以TS-1、Ti-MOR、Ti-MWW、Ti-Beta等钛硅分子筛为催化剂，氨水、双氧水在60℃反应10min，可得羟胺水溶液。虽然上述路线工艺简单、反应条件温和。然而，该方法中氨水的用量远大于双氧水，总体来说羟胺的收率较低（＜10%），至今尚未实现工业化。

此外，研究发现以酮肟为原料，在酸性条件下进行水解反应[以环己酮肟为例，如反应式(1)所示]，也可以生成羟胺产物[13-14]。长久以来，工业上反应式(1)中的原料环己酮肟，均是由羟胺与环己酮反应而得。因而，合成环己酮肟的逆反应，即环己酮肟水解制取羟胺的过程，被“理所当然”地认为是不经济的[15]。然而，随着钛硅分子筛的问世及其合成技术不断进步，其参与的氧化反应也不断拓展，例如，在叔丁醇水溶液反应介质中，以氨水、双氧水、环己酮为原料一步合成环己酮肟的工艺路线[如反应式(2)所示]，逐渐走向成熟并工业化，进而使环己酮肟的生产成本大幅度降低，即不使用羟胺盐就可以廉价地制得环己酮肟。

基于式(1)和式(2)，构建如图1所示的绿色反应组装过程。在该组装过程中，其实质是将环己酮肟水解工艺和环己酮氨肟化反应有机结合，开发一条以环己酮肟水解反应为中间媒介，制备羟胺产品的工艺路线。该过程中环己酮/肟循环使用，提供了一种操作简单、环境友好、资源节约型的新工艺路线。因此，从该角度来看，由合成环己酮肟的逆过程，即环己酮肟酸性水解制取羟胺的过程，就具备了经济合理性。而且，传统的丙酮肟法[5]制备羟胺路线表明，以焦亚硫酸氢钠、亚硝酸钠和丙酮反应生成丙酮肟（酮肟化合物），再将其酸化、水解，可以得到盐酸羟胺产品；该过程中有酮肟水解制备羟胺的步骤，也为酮肟水解反应制备羟胺产品提供了可能和工业可操作性。

图1 基于环己酮肟水解反应的绿色组装过程

基于此，酮肟水解法制备羟胺产品的反应，近年来引起研究者的广泛重视。本文从水解反应的原料、催化剂及对应羟胺产品、水解与分离工艺的结合等角度，阐述了酮肟水解反应及其羟胺产品分离的研究进展。

1 水解反应采用的原料

酮肟水解反应所采用的原料，通常有丙酮肟[16]、丁酮肟[17]、环己酮肟及其他酮肟物质，分别简述如下。

1.1 丙酮肟

20 世纪20 年代，Semon[16]最先以丙酮肟为原料，在盐酸中水解得到盐酸羟胺盐[式(3)]，盐酸羟胺的产率为53%～77%，副产物丙酮回收利用率约为60%，为丙酮肟水解工艺开创了先河。（3）

20世纪50年代初，我国一些厂家也开始使用丙酮肟水解法生产羟胺盐。丙酮肟化法的原料是Na2HSO3、NaNO2和丙酮，其中丙酮可部分回收，经过合成、酸化、水解、脘化、蒸馏成盐、浓缩结晶等步骤生产盐酸羟胺[4-5]。其主要反应如式(4)～式(6)所示。

该方法由于极为繁杂的工艺流程、高能耗以及差强人意的经济效益，逐渐被市场淘汰。

1.2 丁酮肟

20 世纪末，日本是主要提供由丁酮肟法制备硫酸羟胺的国家[17]。当时该生产工艺简单、成熟，反应实质是丁酮氨肟化后、在酸性条件下水解得到硫酸羟胺盐，反应如式(7)、式(8)所示。

2003 年，全球大约75%的丁酮生产集中在美国、西欧和日本，美国曾经是世界丁酮的主要供应者[18]。当时，中国的丁酮全部依赖进口，并不具备市场竞争性，致使该工艺在中国发展较缓慢。至21 世纪初期，随着中国科技的发展，国内已经可以量产丁酮，国内研究者也开始探索丁酮肟的水解过程。

1.3 环己酮肟

随着氨氧一步合成环己酮肟法的提出[11]，以环己酮肟为原料，开展环己酮肟水解制备羟胺的路线[见反应式(1)][19-22]，引起了人们的广泛关注。

1.4 其他酮肟原料

除了以上3 种主要酮肟原料外，卢福军[23]以频哪酮肟为原料[反应式(9)]，羟胺收率98.3%；采用3-戊酮肟为原料[反应式(10)]，羟胺收率为92.7%。但频哪酮氨肟化效果不理想，而3-戊酮回收率太低（25%）。同时，他们又选择苯乙酮肟为原料[反应式(11)]，在反应-蒸馏条件下，苯乙酮肟和18%（质量分数）盐酸的摩尔比为1∶1.1，在110℃反应90min，得到盐酸羟胺收率为97%，酮回收率为96%。

2 水解反应使用的催化剂及其对应的羟胺产品

在不同的酸性催化剂条件下，酮肟水解反应通常会得到不同的羟胺产品，简述如下。

2.1 盐酸催化剂及对应羟胺产品

作为酮肟水解过程中常见的无机酸催化剂之一，盐酸在酮肟水解反应中占据了半壁江山。

盐酸羟胺作为合成抗癌药、磺胺药和农药的原料，具有很广泛的工业价值。当水解反应中使用的酸性催化剂为盐酸时，其反应后获得的羟胺产品大多是盐酸羟胺[15]。

石开丁[24]以肟酸质量比为7∶8，将丁酮肟与盐酸混合加热搅拌溶解，待静止分层后，下层溶液经活性炭脱色过滤后在乙醇溶液中析出结晶，烘干结晶得到盐酸羟胺，其收率为90%。

本文作者课题组[25]也对环己酮肟水解法制备羟胺进行了改进，以环己酮及环己酮肟为“反应载体”，反应过程如图1 所示。在典型的反应中，使用0.6g 钛含量6.62% 的TS-1 催化剂，环己酮62mmol，超 纯 水833mmol，氨65mmol，双 氧 水80mmol，70℃反应1.5h，固体盐酸羟胺盐收率高达64.2%。但反应中使用了无机酸盐酸，存在环境污染、设备腐蚀等问题。

可见，将盐酸作为传统酮肟水解反应的酸催化剂，虽然对肟水解反应有着良好的催化活性。但存在腐蚀设备、污染环境等不足。

2.2 硫酸催化剂及对应羟胺产品

除盐酸外，硫酸也是酮肟水解反应体系常用的无机酸催化剂之一。

硫酸羟胺作为一种重要的化工中间体，主要用于合成抗癌药（羟基脲）、磺胺类药（新诺明）和农药（灭多威）等。当酮肟水解反应中，使用的催化剂为硫酸时，反应后可得到硫酸羟胺产品[26]。

本文作者课题组[26]以环己酮肟为原料，硫酸为催化剂，去离子水、硫酸和环己酮肟的物质的量之比为12.55∶1.87∶1，在60℃下反应1h，得到硫酸羟胺盐，收率为41%。

无论是盐酸还是硫酸，无机酸催化剂始终存在着其特定的局限性，如腐蚀设备、污染环境、储存运输安全等问题。寻找无机酸的有效代替物，将是未来的研究热点和重点。

2.3 酸性离子液体催化剂及对应羟胺产品

为解决上述水解反应中使用无机酸催化剂存在的不足，本文作者课题组[27]提出以酸性离子液体取代无机酸作催化剂，应用于环己酮肟水解制备羟胺反应中；并探索了N,N,N-三甲基-N-磺丁基硫酸氢铵盐离子液体[HSO3-btma][H2SO4]作催化剂，环己酮肟∶去离子水∶离子液体的摩尔比为1∶61.5∶5，在60℃下反应1h，环己酮肟转化率高达98.9%。这说明以离子液体替代无机酸的方法是可行的，具有潜在的工业应用价值。但该方法存在离子液体用量大、离子液体催化剂与羟胺产物难分离回收等问题。如何改善离子液体在反应体系中的反应性能以及提高离子液体的分离效率，将是后续工作的研究重点。

如前所述，酸性的无机酸会结合呈碱性的羟胺，形成稳定的羟胺盐。通常，羟胺单体与等摩尔的无机酸作用可以得到相应的羟胺盐固体[28-29]，如羟胺与硫酸反应可以得到硫酸羟胺固体，羟胺与盐酸作用可得盐酸羟胺。为了探究酸性离子液体是否可与羟胺单体作用生成离子液体型羟胺固体。本文作者课题组[27]利用N,N,N-三甲基-N-磺丁基硫酸氢铵盐离子液体[HSO3-btma][HSO4]既充当催化剂又充当与产物羟胺反应的原料，在60℃反应1h，催化环己酮肟水解制备离子液体型羟胺盐，并通过元素分析、红外分析等表征证实得到了离子液体型羟胺盐；其有望克服传统无机酸羟胺盐的缺陷，成为一种新型的、极具有发展前途的羟胺盐。并且由于离子液体的可设计性，为将来能够制备更多种类和数量的离子液体型羟胺盐奠定了基础，不足之处是离子液体型羟胺盐收率低（＜5%）。

2.4 固体酸催化剂及对应羟胺产品

固体酸作为无机酸催化剂的代替物，凭借其自身的优势，如适宜的酸性、运输储存便利性等，受到广大研究者的青睐。

李瑞歌等[30]以固体酸为肟水解催化剂，研究了一系列固体酸催化剂对环己酮肟水解反应的影响（见表1）。而且，当丙酮肟与氨基磺酸的物质的量之比为1∶0.75 时，反应温度为室温25℃，反应时间1h，加水量为90mL，通过减压精馏的操作打破化学反应平衡，得到丙酮肟转化率为41%，丙酮选择性为98.5%，羟胺选择性达到97%。但是，他们并未对固体酸催化剂的重复使用性进行评价。

此外，该课题组[30]还考察了不同固体酸对丙酮肟水解反应的催化效果（见表2），优化选出了催化效率最佳的固体酸（氨基磺酸）。

表1 不同固体酸催化剂对环己酮肟水解的催化效果

表2 不同固体酸催化剂对丙酮肟水解的催化效果

酮肟水解反应中，在固体酸催化剂的条件下，由于反应液中没有游离的酸根离子，因此羟胺就以游离态的形式存在于水溶液中。李瑞歌等[30]以固体酸为肟水解催化剂，成功获得了羟胺单体。但是环己酮肟转化率不高（＜21%），羟胺收率较低（＜20%）。此外，本文作者课题组[10]还考察了固体酸HZSM-5催化环己酮肟水解制备羟胺的过程。当反应温度15～25℃、反应时间0.5～1.5h、水量0.56～1.11mol、原料与催化剂量的比为1.1～2时，水相中羟胺的质量分数能达到0.1%～0.8%，且HZSM-5催化剂可重复使用。如何提高羟胺产品收率，将是固体酸催化肟水解反应的难点。

2.5 酮肟水解的反应机理

关于酮肟在酸性溶液中的水解机理，相关文献进行了一些研究[20,31-33]。普遍接受的观点是质子化的酮肟与水反应，生成中间体加合物；随后加合物被氢离子催化释放酮和羟胺，酮肟水解的反应机理如图2所示。简而言之，酮肟的水解是通过质子从氮原子上的Brønsted酸位点进攻开始，然后由于水对α-碳原子的进攻，破坏了碳和氮之间的双键，氢质子从水转移到氮原子；随后，碳和氮之间的单键断裂，并且过渡态进一步分裂为羟胺、酮和氢离子。

图2 酮肟水解的反应机理

3 酮肟水解反应与分离工艺的结合

为更好地分离、提取水解反应后的羟胺产品，研究者探索了不同的酮肟水解反应-分离技术。

3.1 反应-蒸馏耦合分离法

蒸馏是一种热力学的分离工艺，它利用液体混合物中各组分挥发度的差别，使液体混合物部分汽化并冷凝，以达到分离整个组分的单元操作过程。蒸馏是蒸发和冷凝两种单元操作的联合，属于传质分离的单元操作，广泛应用于炼油、化工等领域。

严生虎等[34]以丙酮肟、盐酸为原料，考察了丙酮肟水解制备盐酸羟胺的反应，并且建立了反应-蒸馏耦合工艺装置：通过将反应生成物丙酮蒸出，与同时蒸出的水形成混合溶液，另一反应生成物盐酸羟胺则溶解在反应区残留液中；促进了肟水解反应平衡向有利于水解的方向移动，打破反应平衡，不断生成盐酸羟胺。同时，优化了反应-蒸馏过程工艺条件，当丙酮肟与盐酸（38%，质量分数）的物质的量比为1∶2时，130℃、反应3h，得到丙酮肟转化率为89%，盐酸羟胺产品收率达到84%，丙酮回收率达99.64%。

陈林[15]以丁酮肟、盐酸（15%，质量分数）为原料，肟酸比为1.5∶1，在82℃下反应1h，丁酮肟转化率为7.33%，盐酸羟胺选择性为96.43%。总体反应过程如式(12)、式(13)所示。在此基础上，他们改进了上述水解方法：①通过减压蒸馏，将产物丁酮不断蒸出反应体系，破坏反应平衡，促进反应的正向进行；②替换原料为环己酮肟和硫酸，并添加乙醇作溶剂，使得生成的硫酸羟胺分离，变相促进水解反应的正向进行，同时反应物料（环己酮、环己酮肟等）的回收趋于完全。

但改进后，上述方法的局限性也很明显：减压蒸馏法所能推动的反应程度有限，且所能促进的反应限度也受诸多因素影响；在负压条件下，减压蒸馏使反应物料的损失也较为严重；添加溶剂促进水解反应正向进行，同时也促进了其逆反应的进行，不能提高目标产物的选择性；添加乙醇溶剂的量也存在“偶然性”，添加的多则不利于硫酸电离，抑制了水解反应的进行，添加的少则难以促进羟胺盐的溶析，无法定向提高肟水解反应；而且，添加溶剂后，会大幅度增加后期的分离费用。

3.2 聚二甲基硅氧烷（PDMS）膜原位分离法

为解决上述方法存在的问题，陈武威[35]通过结合氨肟化和肟水解反应，提出了一种经济高效的合成盐酸羟胺的方法（A—O—H方法）。利用全蒸发膜反应器（PVMR），通过原位去除丁酮来促使平衡反应向右移动，盐酸羟胺溶液在PVMR 中结晶，提高丁酮肟水解转化率。通过使用PDMS膜，使得对丁酮/水的膜选择性高于对丁肟/水的膜选择性，以此达到分离效果。考察了丁酮肟水解反应条件，当肟酸物质的量比1∶1.2，100℃反应80min，盐酸羟胺收率高达90%。并且PDMS膜具有良好的耐损性、稳定性，不足之处就是PVMR反应器对丁酮分离的性能稍弱，需要反应时间长，增加了能耗。

3.3 反应-萃取耦合分离法

随着反应萃取耦合技术的发展[36-40]，为了进一步提高酮肟的水解转化率，刘光虎等[39]提出将TS-1催化环己酮肟水解制备羟胺的工艺与反应萃取耦合技术相结合，以酮及其对应肟作为循环反应介质，环己烷等有机溶剂作为循环反应溶剂，与水解-萃取耦合技术相结合制备羟胺盐，一级萃取后羟胺盐产率较高（＞80%）。此外，彭超等[41]也对该方法进行改进，优化了连续反应-萃取条件，以环己酮肟和硫酸为原料重相进料，以环己烷为萃取剂，硫酸与环己酮肟等摩尔投料，硫酸与环己烷等体积投料，通过5 级串联逆流反应循环萃取1.5h，环己酮肟转化率为81.90%，硫酸羟胺选择性高达90.55%。反应流程如图3所示。尽管以上工艺得到相对较高的羟胺盐收率，但该工艺只适用于环己酮肟存在的反应流程，具有一定的局限性；同时使用了无机酸作为催化剂，存在环境污染等问题，因此开发无机酸绿色替代物将是未来研究的重点。

图3 连续反应-萃取流程

3.4 反应-精馏耦合分离法

精馏是根据混合物中各组分挥发能力的差异，通过液相和气相的回流，使气、液两相逆向多级接触，在热能驱动和相平衡关系的约束下，使得易挥发组分（轻组分）不断从液相往气相中转移，而难挥发组分却由气相向液相中迁移，使混合物得到不断分离。比之于简单蒸馏，精馏分离程度更高，设备更复杂，可分离相对挥发度较小的物系，且可通过控制回流比“精准制导”获取固定馏分，是简单蒸馏的升级。

杜昕洋等[42]提出将反应-精馏与反应-结晶两种反应分离技术相结合用于酮肟水解制备硫酸羟胺工艺：通过将产物硫酸羟胺以及副产物酮的连续原位移出，以促进反应向有利于水解的方向进行，提高酮肟反应转化率；同时避免反应液因黏度过高而增加传质传热阻力，避免副反应发生，实现在高浓度硫酸反应体系下，制备硫酸羟胺。并且得到了适宜的反应条件：当肟酸比为1∶0.5、初始加入硫酸质量分数为40%时，硫酸羟胺收率达到95.59%。

刘乐乐[43]利用酮肟水解制备硫酸羟胺，采用反应-精馏耦合法移除副产物酮，促进酮肟水解反应的正向进行，在硫酸质量分数≤40%反应体系下打破原反应平衡转化率（12%～15%），将硫酸羟胺收率提高了80%左右。之后改进了该方案，提出采用反应-精馏与反应-结晶两种反应分离技术结合，实现了硫酸羟胺的在线移出，硫酸羟胺收率达90%以上。最后优化了水解反应的工艺条件，当[n(H2SO4)∶n(丁酮肟)]≥[0.5∶1]，硫酸质量分数60%，反应温度80℃，得到硫酸羟胺的收率高达96%以上。与此同时带来的弊端则是在高浓度反应体系下，硫酸羟胺晶体会大量析出，影响反应液的传质传热过程，存在一定的工艺过程安全问题。

4 展望

随着酮氨肟化反应工业化的逐渐成熟，通过酮肟水解反应制备不同羟胺产品的工艺过程，不断成功实现，展示了良好的发展可能性和潜在的工业应用价值。但是，针对目前的酮肟水解合成羟胺路线中存在的操作条件苛刻、三废污染排放等问题，如何克服无机酸催化剂腐蚀设备、污染环境及低重复使用性的缺点，制备高效且重复使用性高的非均相酸催化剂，借助反应萃取-耦合等新型反应、分离技术，开发温和条件下清洁高效的催化酮肟水解一步合成羟胺及其盐的工艺过程，或将成为今后的研究热点。