李依桥 胡芳

[摘要] 目的 評价局部枸橼酸抗凝在CRRT治疗中的疗效和安全性。方法 检索PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆、中国知网CNKI、CBM、万方。 方法 收集随机对照试验数据，比较局部枸橼酸抗凝和肝素抗凝在连续性肾脏替代治疗中的抗凝疗效。检索日期截止于2019年3月。根据纳入和排除标准，选择合适的研究实验文献，进行质量评价，提取有效数据进行Meta分析。结果 共纳入7个随机对照试验，共包括618例患者。统计学方法采用Review Manager5.3 软件进行 Meta 分析。分析显示：在连续性血液净化中，枸橼酸钠局部抗凝有效地延长了滤器寿命[MD=7.99，95%CI（6.37，961），P<0.000 01]，减少出血事件发生概率[OR=0.26，95%CI（0.14，0.47），P<0.000 01]，低血钙事件发生率差异无统计学意义[OR= 2.99，95%CI（1.00，8.92），P=0.05]，局部枸橼酸钠与肝素抗凝对透析后APTT值的影响差异无统计学意义[MD=-4.05， 95% CI（-8.19，0.10），P=0.06]。 结论 根据所收集的临床资料，枸橼酸钠局部抗凝可延长过滤器在连续血液净化治疗中的使用寿命，减少了出血事件的发生率。它更适合出血风险高的患者，但需重视其钙离子代谢紊乱风险。

[关键词] 枸橼酸钠;肝素;连续性肾脏替代治疗;Meta分析

[中图分类号] R459.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）07（b）-0034-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of local citrate anticoagulation in CRRT treatment. Methods Search PubMed， EMBASE， Cochrane Library， CNKI， CBM， Wanfang. Collect randomized controlled trial data to compare the anticoagulant efficacy of local citrate anticoagulation and heparin anticoagulation in continuous renal replacement therapy. The search date ends in March 2019. According to the inclusion and exclusion criteria， select appropriate research literature， conduct quality evaluation， and extract valid data for meta-analysis. Results A total of 7 randomized controlled trials were included， including a total of 618 patients. The statistical method used Review Manager 5.3 software for Meta analysis. Analysis shows that in continuous blood purification， sodium citrate local anticoagulation effectively prolongs the life of the filter[MD=7.99， 95%CI（6.37，961），P<0.000 01]， reducing the probability of bleeding events[OR=0.26， 95%CI（0.14，0.47）， P<0.000 01]， the incidence of hypocalcemia events，the difference was statistically significant[OR=2.99， 95%CI（1.00，8.92），P=0.05]， There is no statistically significant difference in the effect of local sodium citrate and heparin anticoagulation on the APTT value after dialysis[MD=-4.05， 95% CI（-8.19，0.10），P=0.06]. Conclusion According to the collected clinical data， sodium citrate local anticoagulation can prolong the service life of the filter in continuous blood purification treatment and reduce the incidence of bleeding events. It is more suitable for patients with high bleeding risk， but it needs to pay attention to the risk of calcium ion metabolism disorder.

[Key words] Sodium citrate; Heparin; Continuous renal replacement therapy; Meta analysis

近年来，连续性肾脏替代治疗（CRRT）在临床上应用于不能耐受普通透析和各类危急重症患者[1]。但因为其透析时间长，为保持管路有效的通畅，对抗凝剂要求较高，所以选择合适的抗凝剂有临床意义。

近几十年来，血液净化临床上已应用了多种不同的抗凝方案，肝素应用最广泛，但操作中易诱发和加重出血。此外，肝素还具有诱发II型免疫性肝素所致血小板减少的风险。临床上危急重症患者常伴有出血倾向或者出血，CRRT/CBP时应给予安全有效的抗凝，减少出血事件的发生。局部枸橼酸抗凝（RCA）自80年代开始逐步应用于血液净化，被认为具有满意抗凝效果和不增加出血风险的优势[2]。操作原理：在体外循环期间，从动脉末端注入枸橼酸钠，枸橼酸盐离子能与血清中的钙离子形成枸橼酸钙，血清游离钙离子浓度下降，有效抑制了血液凝固，而在血液回流体内前会向血液中补足钙离子，回流体内的血液将达到正常的凝血功能。进入人体后，少量的枸橼酸盐将会通过肝脏和其他部位的三羧酸循环代谢。与普通肝素相比，不仅具有局部抗凝效果，還不会导致患者白细胞或血小板明显减少，生物相容性更高，在严重肝功能障碍的病例中也有多次安全使用的报道[3]。但枸橼酸盐会影响电解质代谢，存在透析后低钙血症、代谢性碱中毒和枸橼酸盐中毒风险。关于局部枸橼酸钠与普通肝素在连续性肾脏替代疗法中抗凝的疗效和安全性，既往研究多为随机对照试验和回顾性研究。然而，血液净化方式、药物浓度与患者病情的特点有很大的不同，因此很难对各种研究进行严格的比较分析。通过Meta分析，为临床连续性血液净化过程中抗凝方法的选择提供了相应的循证医学依据。为了减少非均一性，提高纳入研究的可比性，该研究仅包括局部枸橼酸钠抗凝的随机对照试验。报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

研究对象：（1）纳入标准：①研究设计为RCTs;②比较性评价局部柠檬酸盐和肝素抗凝治疗CRRT的疗效和安全性;③人群：以重症成人患者（年龄>18岁）为研究对象。（2）排除标准：①合并严重肝硬化、明显出血倾向、严重凝血功能障碍或者血小板减少症患者;②无法从已发表结果中提取分析相应数据;③研究失访量较大，分组不随机。研究类型：随机对照试验。

1.2  干预措施

实验组： 局部枸橼酸钠抗凝。对照组： 普通肝素抗凝。

1.3  结局指标

①滤器使用寿命;②出血事件;③APTT;④低钙血症。

1.4  排除标准

①非随机分组;②缺乏重要文献内容，如干预措施、纳入研究对象、排除标准等描述不清;③文献重复发表。

1.5  文献资料来源、检索纳入和评价

方法：英文为主要来源的文献检索PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆的外文文献。以PubMed为例，主要检索词：Search （heparin） and natrium citricum）， or sodium citrate） and CRRT） and continuous renal replacement therapy） and randomized controlled trial以及这些词的其他组合词为主要检索词检索的英文文献。中文文献主要在中国知网CNKI、万方、维普检索作为中文文献主要来源。使用“抗凝”“柠檬酸盐”“肝素”“连续肾脏替代疗法（CRRT）”和“随机对照试验”等搜索词的不同组合和变化检索。为提高查全率，在查阅相关文献的同时，进行了回顾性检索。针对每个数据库制定了具体的搜索策略，搜索语言为中文和英文，目标受众为人类，检索日期自数据库建立之日起至2019年3月。然后由两位评价者独立完成文献选择、数据提取、方法质量评价、交叉核对等问题，并通过讨论或基于第三研究者的意见来解决。为避免漏查，检索期刊论文、学位论文和会议论文，并配合百度学术网络检索，对文献中的所有[参考文献]进行了二次检索。Cochrane的文献质量评估（风险偏倚评估工具）用于评估风险偏倚。

1.6  统计方法

采用Meta软件和Review Manager5.3软件进行统计分析。用相对危险度（RR）和95%可信区间（95%CI）来表示二分类变量。连续性变量表示为平均差（MD），标准误差（SE）和95%CI。采用χ2 检验纳入的各项研究结果间的异质性，进行判断，P< 0.1，I2≥50% 采用亚组分析和随机效应模型，反之则采用固定效应模型进行合并分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  文献检索纳入结果、质量评价、基本信息与结局

除去随机对照试验和重复性研究外，共检测到258篇初步文献。通过阅题目、摘要及全文内容，对照设定的纳入标准和排除标准，最后筛选出7篇符合入选标准的研究论文。均采用了连续性血液净化操作中应用局部枸橼酸钠抗凝和全身肝素抗凝进行随机对照试验。纳入研究的质量采用cochrane纳入RCT文献质量标准进行评估：随机序列生成、分配隐藏、受试者和人员的盲化、结果评估的盲化、结果数据不完整、选择性报告等。质量评估的目的在于进行整体的质量评价，对符合标准的文献进行偏倚风险评估，对应风险等级为低风险、中风险、高风险。 7篇文献其发表时间为2005—2018年，共纳入患者数目618例，其中枸橼酸钠组328例，肝素组290例，年龄普遍集中在50～65岁，两篇研究明确连续性血液净化方案为CVVHDF，其余标示为CRRT。关于每项列入研究的结果，见表1，统计了各项研究中两种抗凝方式的滤器使用时间、出血事件发生率、低血钙事件发生率和APTT时间。

2.2  结局事件分析

滤器使用寿命。所有7项纳入研究中均报告了滤器寿命的对比，异质性检验结果显示存在异质性（ P=0.001，I2=75%），故采用随机效应模型分析。森林图示局部枸橼酸钠抗凝的滤器使用寿命，比普通肝素抗凝剂更长，差异有统计学意义[MD=7.99，95%CI（6.37，9.61） P<0.001]，见图1。出血事件 其中5项研究报告了治疗期间出血事件的发生。各文献之间不存在异质性（P=0.91，I2=0%），采用固定效应模型。森林图示与普通肝素抗凝相比，局部枸橼酸钠降低了出血事件的发生率，差异有统计学意义[OR=0.26，95%CI（0.14，0.47），P<0.000 01]。见图2。

低血钙。有2项研究报告低钙血症发生情况。各文献之间不存在异质性（P=0.19，I2=42%），采用固定效应模型。森林图示与普通肝素抗凝相比，差异无统计学意义[OR=2.99，95%CI（1.00，8.92），P=0.05]。见图3。

APTT 纳入的 7个研究中有 3 个报道了持续血液净化后全身APTT测定情况。异质性检验结果显示存在异质性（ P<0.000 01，I2=98% ） ，故采用随机效应模型分析。森林图显示局部枸橼酸钠抗凝后全身APTT测定与普通肝素抗凝差异无统计学意义[MD=-4.05，95%CI（-8.19， 0.10）P=0.06]。

3  讨论

枸橼酸钠局部抗凝时过滤器的寿命更长，其机理可能是：体外循环时枸橼酸钠的注入能降低血液中钙的浓度，从而减少补体活化的发生，改善透析膜的还原性，减少透析膜上的沉淀[4]。然而，由于异质性检验提示纳入研究存在异质性，其得出的结论可能存在偏差，仍需要进一步研究。血液过滤器凝血的发生被认为与AT-III的低基线水平有关，血清AT-III水平越高血液滤过器的存活时间越长。据国内报道，盐水冲洗管路不能延长连续性血液净化操作中过滤器的使用寿命，还会增加人员的工作时间。较长的滤器寿命可能会节约采购成本及为工作人员节省时间减轻工作量。

局部枸橼酸钠抗凝抗凝效应被限制在体外循环中，并不影响体内凝血进程，只要注入足够的离子钙进行纠正，凝血功能就可以恢复正常。与肝素组相比，枸橼酸钠组的局部出血发生率低于肝素组，可能的原因是当枸橼酸钠用于局部抗凝时，患者血液循环中只在体外阶段螯合了血钙局部抗凝，使体内没有发生药物抗凝作用。肝素的抗凝作用主要是通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性，可引起肝素相关性血小板减少，增加了出血倾向。局部枸橼酸钠抗凝优于不使用肝素的抗凝方法，比肝素抗凝更适合于临床中有出血倾向的患者[5]。RCA在儿童连续性血液净化（CBP）中应用有效且安全，但目前国内报道较少[6-8]。

枸橼酸钠与血液中的钙离子结合后血钙浓度下降，然而，正是枸橼酸钠降低了钙的浓度才产生了抗凝作用，此外还有高钠、酸碱失衡等并发症风险[9]。操作中血液回流人体时需合适量补充钙离子，使人体内的游离钙保持在正常范围，再次发挥正常的凝血功能。过去枸橼酸输入需要依赖人员经验，现在已有自动调整输入的CRRT设备。含钙透析液血液透析（HD）逐步被接受，对RCA抗凝影响有限，取得满意疗效，对枸橼酸钠抗凝效果无影响[10-12]。但含钙透析液RCA枸橼酸根经过透析器时会被清除60%以上，静脉壶容易凝血，应用分段枸橼酸抗凝可取得不错的抗凝效果[13]。

只有枸橼酸盐抗凝的风险被充分意识并有效控制后它的优势才能够有效发挥。即使仍缺乏证据证明RCA-CRRT能增加患者生存率，但综合考虑，在严格的代谢监测下，合理应用局部枸橼酸抗凝可降低出血风险、延长过滤器使用寿命，具有临床推广价值，特别是对有出血风险的患者的CRRT治疗是一大突破[14]。目前RCA-CRRT还没有一个简单通用的方案，但不同的方案均表明耐受性良好，提供标准化方案仍是未来目标，多种抗凝药物的联合应用也在逐步探索。

在该次Meta分析中的所有研究都是随机对照试验，偏倚的风险较小，可比性相对较高，所以研究的结果较为可靠。但是，这一系统评价仍然存在一些局限性。首先，评估包括7个随机对照试验，样本量偏小。其次，每项研究中使用的透析过滤器很难达到一致性，而且每项研究中使用的枸橼酸和肝素的剂量浓度也有不同，这将给该研究的结果带来误差。同时，该研究所包含的研究仅限于目前已发表的中英文文献，可能存在着发表偏倚。因此，还有待更高质量、大样本的随机对照试验进一步验证上述结论，指导临床。

综上所述，根据所收集的临床资料，枸橼酸钠局部抗凝可延长过滤器在连续血液净化治疗中的使用寿命，减少出血事件的发生。它更适合出血风险高的患者，但需重视其钙离子代谢紊乱风险。

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（收稿日期：2020-04-15）