郑 伟 林小娟 林昭敏 郑智楷 吴 静

福建医科大学教学医院 福建省立医院北院 福建省老年医院，福建 福州 350003

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，约占痴呆总人数的70%，其特征是脑内淀粉样蛋白斑块(Aβ)沉积和神经原纤维缠结[1-2]。高胆固醇血症被认为是众多神经退行性疾病的危险因素，胆固醇代谢紊乱可以通过影响脂筏功能，改变定位在脂筏区域的分泌酶活性，从而影响Aβ的代谢[3-4]。

Meta分析[5-6]发现，亚洲人群中低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和(或)总胆固醇(TC)水平高者患AD的危险性增加，推测血脂水平可以用来预测AD发病风险。但有研究[7]发现，高胆固醇水平的中年人群相比正常胆固醇水平的中年人群，其晚年患AD的风险明显增加，但高胆固醇水平的老年人群相比正常胆固醇的老年人群，其未来患AD风险却无明显增加。因此认为中年人群患高胆固醇血症会增强其晚年痴呆风险[8-9]，但在老年人群(年龄>60岁)，尤其是高龄老年人群(年龄>70岁)中，高胆固醇水平和未来患痴呆风险之间是否存在正相关或负相关关系，国内外仍存在争议[10-11]。

1 资料和方法

1.1临床资料本研究为单中心观察性研究。研究组选取2017—2019年在福建省老年医院神经科住院患者。纳入标准：(1)≥60岁年龄≤85岁；(2)所有受试者知情并同意。排除标准：患有抑郁状态、精神分裂症、慢性酒精中毒；除阿尔茨海默病外其他类型的痴呆；严重心肝肾功能不全；甲状腺功能低下；有神经系统疾病：如脑卒中、帕金森病、脑肿瘤、头部外伤、中枢神经系统感染等可引起脑功能障碍的患者。

AD诊断采用NIA-AA诊断标准[12-13]。对照组(认知正常组)纳入标准：量表初筛和临床评估不符合NIA-AA诊断标准，排除标准同上。本研究经福建省老年医院伦理委员会审查并批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1 收集筛选者临床资料：包括年龄、性别、受教育程度、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、LDL、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、甘油三酯(TG)、TC、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸、C反应蛋白(CRP)、空腹血糖(GLU)、D-二聚体(DDI)、MMSE量表等。

1.2.2 排除人口学基线资料差异的干扰：为排除年龄、性别、受教育经历这些混杂因素的影响，采用倾向性得分匹配(PSM)对不同年龄段人群进行1：1配对，以确保不同年龄段人群痴呆组与认知正常组之间的年龄、性别、受教育经历差异无统计学意义。不同年龄段老年人群人口学基线资料的匹配见表1～4。

1.2.3 不同组胆固醇差异性比较：比较不同年龄段老年人群中，痴呆组与认知正常组之间胆固醇差异无统计学意义(P>0.05)。见表5～6。

1.2.4 LDL与认知功能相关性分析：对不同年龄组认知功能与LDL进行相关性分析。

表1 60～69岁老年人PSM匹配前2组患者基线资料比较 [n(%)]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups before PSM matching for the elderly aged from 60 to 69 [n(%)]

表2 70～85岁老年人PSM匹配前2组患者基线资料比较 [n(%)]Table 2 Comparison of baseline data between the two groups of patients with PSM matchingbetween the 70 to 85 years old [n(%)]

表3 60～69岁老年人PSM匹配后2组患者基线资料比较 [n(%)]Table 3 Comparison of baseline data between the two groups after PSM matching in the elderly aged 60-69 [n(%)]

表4 70～85岁老年人PSM匹配后2组患者基线资料比较 [n(%)]Table 4 Comparison of baseline data between the two groups after PSM matching in 70-85 years old [n(%)]

表5 60～69岁老年人一般资料比较Table 5 Comparison of general clinical data of the elderly aged 60-69 years

1.2.5 Logistic回归分析：以LDL为自变量，以是否出现认知功能损伤为因变量进行Logistic回归分析，先行单因素Logistic回归分析，纳入P<0.1有统计学意义的变量，剔除明显不相关的指标，再进行多因素Logistic回归，校正混杂因素后，筛选出痴呆相关影响因素。

2 结果

2.1不同年龄段老年人群暴露因素对比60～69岁老年人群中，痴呆组与认知正常组之间糖尿病史、饮酒史、HDL、TG、尿酸、DDI、CRP、空腹血糖比较差异无统计学意义(P>0.05)。痴呆组的高血压病史人数、LDL、TC、Hcy显著高于认知正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。70～85岁老年人群中，痴呆组与认知正常组之间吸烟史、HDL、尿酸、DDI、CRP、空腹血糖差异无统计学意义(P>0.05)。痴呆组的高血压史、糖尿病史、饮酒史、Hcy高于认知正常组，但LDL、TG、TC低于认知正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 70～85岁老年人一般临床资料比较Table 6 Comparison of general clinical data between 70 and 85 years old

2.2认知功能变化及其与LDL的相关性分析运用Spearman秩相关系数对认知功能与LDL进行相关性分析显示，60～69岁老年人群中痴呆组LDL与MMSE评分呈负相关(r=-0.411，P=0.001<0.05)。而70～85岁老年人群中痴呆组LDL与MMSE评分之间无相关关系(r=-0.022，P=0.825>0.05)。见表7。

2.3运用Logistic回归评估不同年龄段老年人群痴呆的危险因素多因素Logistic回归分析显示，在60～69岁老年人群中，校正多重混杂因素后，LDL是痴呆的一种相关危险因素(OR：2.822，95%CI：1.342～5.935，P<0.05)。但在70～85岁老年人群中运用多因素Logistic回归分析发现，LDL并不是痴呆的相关危险因素。见表8。

表7 60～69岁老年人多因素Logistic分析Table 7 Multivariate Logistic analysis of people aged 60-69 years old

表8 70～85岁老年人多因素Logistic分析Table 8 Multivariate Logistic analysis of people aged 70-85 years old

3 讨论

既往有学者[14]认为，高脂血症可能只会促进神经变性，但不会促进临床痴呆前期淀粉样蛋白的积累。但也有学者[15]通过对60～69岁老年人群的Meta分析发现，高总胆固醇血症可能成为晚年患AD的一种新的诊断生物学标志物，同时并未发现HDL/LDL与AD之间的关联性，这与本研究结论部分一致。因此目前主流观点[9，16]认为中年人群患高胆固醇血症会增强其晚年痴呆风险，但是对于60岁以上老年人群中高胆固醇与认知障碍之间关系存在争议。

造成各研究结果差别较大的原因主要有以下几个方面，首先大脑里的胆固醇都是自身合成的，完整的血脑屏障会阻止外周的胆固醇进入脑内。鉴于血脑屏障的完整性，血液循环中高或低水平的胆固醇不太可能对大脑产生直接影响。因此血清胆固醇可能不能充分代表大脑胆固醇水平，大脑中的胆固醇代谢应该与外周胆固醇代谢分开研究，这是以往我们未发现外周胆固醇与AD风险之间存在直接联系的原因之一[17]。但JAMA等研究[18]却认为，脑Aβ水平升高与外周胆固醇含量相关，其模式类似于冠状动脉疾病。因为胆固醇水平是可以改变的，了解它们与Aβ沉积的联系可能最终会对延缓AD的病理变化产生潜在的影响。

其次有学者认为老年人血清总胆固醇水平的下降可能反映了正在进行的大脑病理变化，这可能导致产生轻度认知功能障碍或痴呆的更高风险[19]。同时那些活到老年的高胆固醇人群可能是一个更健壮、更有选择性的人群，因此相对不易受到包括痴呆症在内的高胆固醇的潜在不利影响。这似乎可以解释本研究试验中筛选70～85岁的高胆固醇老年人认知反而不受影响。

还有个不可忽视的因素是，AD患者在其照顾者的指导下，使用降脂药物来控制血脂和致动脉粥样硬化成分。国外学者对12 705例有中度心血管风险但先前无心血管事件的参与者中的较年长亚组(年龄≥70岁)，分别使用瑞舒伐他汀与安慰剂降脂对比，发现使用降脂药对≥70岁老年人认知结果无影响[20]。因此晚年通过他汀类药物降血脂，并不能够预防与年龄有关的认知损害、痴呆。

胆固醇一方面可以通过参与动脉粥样硬化的形成，从而造成脑组织的缺血缺氧、脑灌注不足、能量代谢障碍等病理改变，这将降低Aβ的清除[21]。但另一方面脑内胆固醇也在参与细胞膜结构、介导跨膜信号转导、调节神经递质的释放、维持突触的成熟和可塑性中发挥至关重要作用[22]。本研究通过单中心观察性研究发现，60～69岁老年痴呆人群中LDL水平显著高于同年龄段认知正常人群，校正多重混杂因素后，LDL是年轻的老年痴呆人群的一种相关危险因素。表明在60～69岁老年人群中，高水平的LDL可引起认知功能损伤，与STOUGH等[23]研究一致。在70～85岁老年痴呆人群中，LDL水平反而低于同年龄段认知正常人群，同时该人群中LDL并不是痴呆的相关危险因素。因此在60～69岁老年人群中，通过血液生物学标志物LDL可以提前判断AD高风险人群，同时应积极控制LDL以预防痴呆。但在70～85岁老年人群中，高LDL可能反而更不易痴呆，临床上对该人群反而不应过度积极控制LDL水平。本研究是单中心病例对照研究，虽然使用PSM统计学方法减少选择性偏畸，但纳入研究对象与用于分析的变量仍偏少，同时在纵向研究中没有对血脂水平进行长期监测，因此LDL与患AD风险之间关系仍有待进一步研究证实。