陈小林

0 引言

5-氟尿嘧啶（5-FU）由Duschinsky 等[1]于1957 年首次合成，是一个重要的抗肿瘤药物，也是氟代嘧啶类抗肿瘤药物的重要中间体。目前氟尿嘧啶的合成方法（根据Scifinder 调研）可归纳为3 种方法：直接氟化法，缩合环合法及其他方法。直接氟化法是以尿嘧啶为原料，与惰性气体（N2）稀释的氟气或活性含氟化合物反应直接合成目标产物（5-氟尿嘧啶）[2-4]。此法工艺简单，收率高，但因氟气来源少，价格贵，氟气毒性大、对设备的要求高等原因，在产业化生产过程中应用较少。其他方法主要是以含氮杂环化合物的衍生物为起始原料，此法原料难得，成本高，不适宜产业化[5-6]。

目前主流工业化路线为缩合环合法，以氟乙酸甲酯为起始物料，经与甲酸乙酯在甲醇钠的催化下等到氟代丙醛酸甲酯烯醇式钠盐，此中间体与甲异脲（固体或者液体）环合成2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，后经酸水解、重结晶等过程得到5-氟尿嘧啶[7-10]。此法路线长，效率低，但原料廉价（国内有大宗商品），反应条件温和（未见严苛的反应条件），易于产业化，总体成本低廉而得到国内生产厂家的青睐。

图1 高纯度5-氟尿嘧啶合成工艺反应路线示意图

作者以外购氟乙酸甲酯为起始物料，在甲醇钠的催化下与甲酸乙酯缩合得到烯醇式钠盐（中间体IV），不纯化直接与固体甲异脲硫酸盐环合成中间体V，然后在稀盐酸下水解得到粗品，粗品经过二甲亚砜、水2 步精制，得到HPLC 纯度＞99.9%的高纯度成品。反应路线如图1 所示。

1 试验

1.1 试剂与仪器

上述合成路线中用到的试剂及仪器如下：

1.1.1 起始物料

1.1.2 其他物料

浓盐酸（HCl）-上海国药-AR。

1.1.3 溶剂

无水甲醇（CH3OH）-上海国药-AR。

纯化水（H2O）-自制-中国药典2015 年版。

1.1.4 辅助材料

药用活性炭C-上海长兴活性炭有限公司-药用级。

1.1.5 主要仪器及型号

天平（Sartorious-型号：BSA4202S-CW）。

真空烘箱（上海禾气玻璃仪器有限公司：DZF-6020）。

带加热磁力搅拌器（上海禾气玻璃仪器有限公司：DF-101S）。

隔膜真空泵（上海禾气玻璃仪器有限公司：M22CHT）。

高压液相仪（water-型号：e2695-2998PDA）。

液质联用仪（Q-Tofmicro-型号：Q-Tofmicro）。

核磁共振波谱仪（BRUKER-型号：BRUKER-400）

1.2 合成方法

1.2.1 氟代丙醛酸甲酯烯醇式钠盐（化合物IV）的合成

（1）投料物料配比。

（2）合成步骤。

往干燥的三口反应瓶（3L）内加入甲苯，开始搅拌，氮气置换三次；继续往反应瓶内加入固体甲醇钠，然后内温降至0～15℃；往反应瓶内继续滴加甲酸乙酯液体，控制内温0～20℃，1 h 内滴加完毕；滴加氟乙酸甲酯液体，控制内温不超过30℃，1 h 内滴完；继续搅拌升温至30～40℃，保温反应9 h。此反应液无须处理直接进行下一步。

表1 化合物IV 投料物料配比表

1.2.2 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（中间体V）的合成

（1）投料物料配比。

表2 中间体V 投料物料配比表

（2）合成步骤。

上述反应液转入另一个5 L 的三口瓶中，氮气置换三次，将瓶内温度冷却至10℃，开启搅拌，依次加入甲醇钠溶液、固体甲异脲，控制内温35～45℃。保温搅拌9 h 后，取样送中控，检测含量，若反应液中产物含量≥10.0%，则终止反应，进行下一步操作。若＜10.0%，则继续反应，并每隔3 小时取样直至含量≥10.0%。

后处理：加入水1.6 L，搅拌30 min 使反应液溶清，停止搅拌，静置分层，将下层水相转入至另外一个反应瓶中内。水相冷却至20～35℃，滴加浓盐酸，调节pH 至3～4，析出大量淡黄色固体，降温至10℃，继续搅拌30min 后过滤。滤饼折干后约190.5 g，摩尔收率：60.6%。MS ESI+=145.10（M+1）；1H-NMR（400 MHZ，DMSO）δ∶3.863（s，3H），7.852-7.861（d，J=3.6，1H），12.853（s，1H）。

1.2.3 粗品（VI）的合成（1）投料物料配比。

表3 粗品（VI）投料物料配比表

（2）合成步骤。

往三口瓶（3 L）中加入纯化水（200 ml），搅拌下加入2-甲氧基-5-氟尿嘧啶化合物；氮气置换3 次后开始滴加盐酸溶液（4M）），1 h 左右滴完；内温升至50～60℃，保温反应3 h；取样送检（HPLC 中控），当液相结果中环合物含量≤5%（面积归一法）时，反应结束后，内温冷却至5～15℃，过滤，得粗品，粗品折干重月116.2 g，摩尔收率：91.9%。

1.2.4 粗品精制

1）投料物料配比。

表4 粗品精致投料物料配比表

2）合成步骤。

（1）二甲亚砜精制。

将DMSO 和粗品加入单口反应瓶内，搅拌升温至内温70～80℃，反应液溶清，保温搅拌1h；开始降温至内温降至20～25℃，保温搅拌3h 后过滤，得滤饼，滤饼无须干燥直接投下一步。

（2）水精制

将二甲亚砜精制得到的粗品加入纯化水中，搅拌升温至回流，反应液溶清，加入活性炭；回流保温30mins，趁热过滤，滤液缓慢降温至T=10℃，析晶2 小时后过滤，滤饼50℃真空干燥16 h后，得成品64.3 g，摩尔总收率：71.4%。m.p.284.1-284.4（药典：282-286℃）。MS ESI+=131.10 （M+1），153（M+Na）；1H-NMR（400MHZ，DMSO）δ∶7.721-7.736（d，J=6.0，1H），10.702（s，1H），11.489（s，1H）。

2 结果与讨论

2.1 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（中间体V）的条件优化

2.1.1 缩合反应

由于化合物IV 是烯醇式钠盐，目前没有很好的分析方法来监控，故这步优化后直接做成中间体V，优化指标主要是通过中间体V 的收率及纯度来衡量。主要优化参数为：

碱的种类（甲醇钠、氢氧化钠、三乙胺）、碱当量（1.5eq、2.0eq、2.2eq、2.5eq）、缩合反应温度（25±5℃、35±5℃、50±5℃）、甲酸乙酯当量（2eq、2.25eq、3.0eq）、缩合反应时间（4 h、9 h、16 h），确定这步最佳反应条件为：甲醇钠（2.2eq）、反应温度（35±5℃）、甲酸乙酯用量（2.25eq）、反应时间（9 h）。

2.1.2 环合反应

环合反应可以通过高压液相来监控，通过生成中间体V 的含量及纯度两个指标来优化各参数。具体优化参数如下：

环合反应温度（25±5℃、40±5℃、50±5℃）、环合反应甲醇钠当量（0.7eq、1eq、1.3eq）、固体甲异尿当量（1eq、2eq、3eq），确定最优工艺参数为：环合温度（40±5℃）、环合碱当量（1.3eq）、固体甲异尿当量（2eq）。

此两步摩尔总收率：60.6%，中间体V 的HPLC 纯度为95.0%以上。

2.2 粗品（VI）的条件优化

此步水解反应主要考察不同的酸水解（浓盐酸、硫酸、乙酸），溶剂体积（10 V、5 V、3 V），反应温度（35±5℃、45±5℃、55±5℃）等工艺参数。

确定最佳工艺参数为：水解酸用浓盐酸，水体积为5 V，反应温度为55±5℃。

这步反应摩尔收率：91.9%。

2.3 精制的条件优化

第一次精制溶剂筛选（DMF、DMSO、H2O、丙酮），溶剂体积筛选（3 V、5 V、10 V）；第二步精制溶剂主要筛选溶剂体积（5 V、10 V、15 V），药用活性炭用量（5%、10%、15%）。

确定最佳工艺参数：第一步精制溶剂选5 V 的二甲亚砜重结晶；第二步精制溶剂选10 V 的水，活性炭选10%的量。两步重结晶摩尔收率为：71.4%，HPLC 纯度＞99.9%。

3 总结

通过对本路线各中间体步骤的优化，总路线的摩尔收率39.8%，HPLC 纯度99.9%以上（面积归一法），整条反应路线未使用到特殊反应条件及试剂，适合工业化，且通过此路线得到的产品质量超中国药典及欧洲药典标准。