陈雪燕，黄榕芳，王晓江，肖友平，卢建平，周冬梅，陈 刚

小蓝圆细胞肿瘤/未分化圆细胞肉瘤是一组好发于青少年的异质性肿瘤，临床表现、组织学形态、免疫表型与尤因肉瘤存在相似性，但分子遗传学上存在差异，被称为尤因样肉瘤。CIC重排肉瘤(capicua transcriptional repressor-rearranged sarcoma, CRS)是小蓝圆细胞肿瘤/未分化圆细胞肉瘤中最常见的类型。CRS伴发结肠癌属首例报道，本文就CRS的临床病理特点、分子遗传学特征及治疗、预后展开讨论。

1 材料与方法

1.1 材料患者女性，45岁，以左侧腹股沟肿物及粪便隐血实验阳性入院，经福建省肿瘤医院病理科确诊为CRS伴发结肠黏液腺癌，通过医院网络系统收集患者的影像学、诊疗资料，电话随访。

1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，HE染色，镜下观察。(1)免疫组化染色采用EnVision两步法，DAB染色，抗体CD99、WT-1等均购自福州迈新公司。(2)FISH检测：采用CIC双色分离重排探针(德国ZytoVision公司)，具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行，计数至少100个带有完整信号的间期细胞核。

2 结果

2.1 临床特征(1)首次入院MRI示左侧腹股沟占位，T2W1及DW1高信号影(图1)；升结肠肠壁不规则增厚，考虑结肠癌。(2)治疗过程：患者行右半结肠+左侧腹股沟肿物切除术，术后1个月后复查PET-CT示左肺上叶舌段结节高代谢，考虑肿瘤转移，左侧腹股沟区高代谢结节，考虑肿瘤复发。后予紫杉醇、奈达铂化疗辅助放疗及安罗替尼靶向治疗，治疗后2个月复查CT示左肺上叶舌段结节、左腹股沟结节较前退缩。因患者拒绝化疗，予安罗替尼维持治疗7个月后复查CT示新发肋骨转移，改长春瑞滨化疗+放疗，随访至2019年10月，患者带瘤生存。

2.2 病理检查眼观：左侧腹股沟肿物，带皮肤组织，大小10 cm×7 cm×3 cm，切面见一肿物，大小3.5 cm×3 cm×2.5 cm，灰白色，质地软，鱼肉样(图2)。镜检：结肠肿物示黏液腺癌(图3)。低倍镜下，左侧腹股沟肿瘤呈结节状生长(图4)伴大片坏死，部分区域可见纤维分隔，肿瘤细胞弥漫片状分布。高倍镜下，肿瘤细胞呈圆形或梭形，部分胞质稀少，透明状(图5)，部分胞质较丰富，嗜伊红色，染色质粗或空泡状、可见核仁，核分裂象易见(图6)。

2.3 免疫表型CD99斑驳阳性(图7)，WT-1弥漫阳性(图8)，S-100、Syn、CK等均阴性。

2.4 FISH检测CIC双色分离重排探针行FISH检测，结果显示50%肿瘤细胞核内见1个融合信号及红色信号与绿色信号分离(图9)，表明存在涉及CIC基因的染色体易位。

3 讨论

Graham等[1-3]报道一部分小蓝圆细胞肿瘤/未分化圆细胞肉瘤存在t(4; 19)(q35; q13.1)或t(10; 19)(q26; q13.1)易位，并且产生CIC-DUX4融合性基因。CIC是一种转录抑制因子，位于19q13。Specht等[4]采用FISH对33例EWSR1阴性小蓝圆细胞肿瘤/未分化圆细胞肉瘤进行检测，结果显示21例具有CIC基因易位(约占64%)。目前，国内外对于CRS的报道[5-8]总例数并不多，其中病例数最多的是Antonescu等[9]在2017年报道的115例，赵露等[10]报道了10例。CRS伴发其他肿瘤尚未见报道，本例属首次报道。

查阅文献，CRS好发于青年人，平均年龄27～37岁，男性略多，约90%发生于软组织，约10%发生于实质脏器，深部软组织常见，可累及骨，躯干和四肢发病率相似，也可发生于浅部软组织。临床表现一般无特异性，发生于躯干和四肢，常表现为生长迅速的无痛性肿块；发生于胃肠道和腹腔可表现为腹部肿块、腹痛；发生于泌尿生殖道可表现为腹痛、血尿[5-8,10]。

CRS组织学上一般表现为弥漫成片分布，可有纤维间隔，坏死常见。虽表现为小蓝圆细胞，10%可存在梭形细胞成分[9]，胞质一般较丰富，胞核有不同程度的多形性，核不规则，核仁可见，核分裂象易见，间质可黏液样变性，黏液样变性明显时，可类似于肌上皮肿瘤或骨外黏液样软骨肉瘤[11]。

免疫表型方面，CRS以不同程度表达CD99为特征，通常呈斑驳阳性，少部分可弥漫强阳性[10]。肿瘤细胞WT-1阳性，一般胞核及胞质弥漫阳性[11]。部分病例ERG、Fli1阳性，S-100、Syn、CgA等一般阴性。对于CIC-DUX4圆细胞肉瘤，Siegele等[12]认为免疫组化标记DUX4具有较高的敏感性和特异性。CRS确诊依赖分子遗传学检测，可采用FISH分离-断裂探针检测CIC基因断裂易位情况。Yoshida等[13]研究显示14%CRS的CIC重排呈阴性，故组织学形态及免疫组化结果符合CRS，但FISH结果阴性，也不能排除CRS的诊断，必要时可加做RT-PCR。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

CRS主要需与其他类型的小圆细胞或以小圆细胞为主的恶性肿瘤相鉴别，如尤因肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、BCOR重排肉瘤等。(1)尤因肉瘤：组织学形态上与CRS具有相似性，但CD99常弥漫强阳性，WT-1多为阴性，FISH检测显示EWSR1基因易位。(2)腺泡状横纹肌肉瘤：分化差的区域形态可与CRS类似，但往往能找到腺泡状结构，免疫组化表达desmin、Myogenin、MyoD1，FISH检测显示FOXO1基因易位。(3)BCOR重排肉瘤：不同于CRS，一般好发于骨，CD99常为弱阳性或阴性，WT-1阴性，若存在BCOR-CCNB3融合的病例免疫组化标记CCNB3常阳性，FISH检测显示BOCR基因易位。

CRS具有高度侵袭性，预后差，常转移至肺等部位，初期对化疗有反应，放疗有局部控制作用。Oyama等[14]体外研究发现分子靶向药(如克唑替尼)对CRS能一定程度控制肿瘤生长。本例患者术后随访14个月，期间出现左侧腹股沟肿瘤复发，肺骨转移，患者经放、化疗及靶向治疗，目前带瘤生存。

CRS与结肠癌之间是否存在相关的分子机制有待进一步深入探究。结肠癌的分子机制研究已经比较成熟，微卫星不稳定性、CpG岛高度甲基化及大量致癌基因突变等等，国内也有研究发现INHBA基因[15]、AGR2和S100A4[16]在结肠癌组织中的表达与患者的恶性进展及不良预后密切相关。目前，我们还不明确CRS与结肠癌是否存在相关性。

综上所述，CRS是小圆细胞未分化肉瘤的一个新分类，好发于青少年，躯干和四肢软组织常见，组织形态学上有一定特征性，具有相对独特的免疫表型，FISH分离-断裂探针检测显示CIC基因断裂易位，预后差，具有高度侵袭性。可通过临床与病理相结合，并借助FISH等分子检测手段，早期识别新发病例。