王 娟，刘 蕊，韩世盛，陈 敏*

(1.上海市长宁区程家桥街道社区卫生服务中心，上海 201103；2.浙江中医药大学附属第二医院,浙江 杭州 310005；3.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 肾内科，上海 200437)

蛋白尿作为慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)的临床主要症状之一，也是CKD发生发展的重要危险因素，其形成主要与肾小球滤过屏障受损有关[1-3]。肾小球内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞共同构成了肾小球的滤过屏障。足细胞及其裂孔膜作为最外层，是肾小球滤过的主要及最后屏障。蛋白尿主要是由于肾小球滤过膜结构受损，导致蛋白等大分子物质透过滤过膜而形成。近年来，多项研究表明足细胞损伤是蛋白尿形成的重要机制之一[4-7]。针对减轻足细胞损伤、改善蛋白尿的治疗，现代医学主要采用免疫抑制剂、糖皮质激素抑制免疫和炎症反应[8-10]，但由于副作用大且易产生激素依赖抵抗限制了临床应用。而中医学将蛋白尿的病机归为脾肾亏虚、精微不固，临床运用健脾益气、补肾固涩法，可以明显改善临床症状，有效缓解蛋白尿及肾脏病的进程且副作用小，其机理是否通过减轻足细胞损伤的途径进而起到减轻蛋白尿、延缓CKD进程？本文从单味药及复方药两方面分别论述之。

1 足细胞损伤与蛋白尿

肾小球毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜与足细胞的足突间相互连接如指状交叉形成的裂孔隔膜(Slit diaphra gm，SD)，共同构成肾小球滤过屏障[11-12]。SD是肾小球滤过的最后屏障，同时也是分子屏障中最关键的部分[13-14]。越来越多的研究显示多种临床常见肾脏病，包括糖尿病肾病、膜性肾病、IgA肾病、局灶节段硬化性肾病、微小病变性肾病等均与足细胞受损密切相关，足细胞受损在病理学上主要以足细胞增殖、凋亡、去分化和足突融合等为主要表现。

病因方面，足细胞受损可以由于病毒感染、血流动力学失常、遗传、毒素和药物、机体氧化应激及代谢、免疫异常等因素引起，例如许多遗传综合征常表现为肾小球受损，其主要病因为足细胞相关蛋白编码基因发生突变，导致足细胞的结构和功能缺陷，从而出现蛋白尿甚至发展为肾功能不全。另外，糖尿病肾病时，血糖升高可以诱发足细胞突变，导致肾小球基底膜增厚；高胆固醇血症时，肾小球足突发生融合，导致脂滴沉积，从而引起足细胞从肾小球基底膜分离，最终导致肾小球硬化并影响肾功能。再者，血流动力学失衡可以导致血液浓缩和血栓形成，从而损伤足细胞，加重肾小球损害。而机体免疫异常、或者服用毒物和药物等也可以损伤足突融合，导致肾小球内足细胞发生肥大或凋亡，使足细胞数量减少，从而诱发蛋白尿甚至发展成肾功能不全[15-19]。

2 健脾益气、补肾固涩药对蛋白尿的作用及机制

蛋白尿属中医“尿浊”范畴，中医认为其基本病机主要为脾肾亏虚、精微不固[20-22]。脾主升清，若脾虚则精微失升而下陷，肾司封藏，肾虚则精微失藏而外泄，而见尿浊。治疗则以“虚则补之”为原则，用药多选用健脾补肾、益气固摄作用的中药。因此健脾益气、补肾固涩药在蛋白尿的临床辨证治疗中发挥着不可或缺的作用。

近年来，益气补肾固涩的单味中药和复方在治疗蛋白尿方面进行了大量探索性研究，对临床上减少蛋白尿和延缓慢性肾脏病进程发挥着重要作用。

2.1 单味药

2.1.1 黄芪 黄芪作为临床常用补益中药，在慢性肾病治疗中发挥着重要作用。其性甘，微温，归肺、脾经，功效有益气固表、健脾升阳、生肌托毒等。《神农本草经》谓黄芪：“味甘，微温。主治痈疽久败疮，排脓止痛……”近年来，多项研究表明黄芪及其复方能够通过改善足细胞受损，使CKD的病理进程得到延缓。现代研究表明其主要活性成分为黄芪多糖、黄芪皂苷和黄芪异黄酮。黄芪甲苷为黄芪皂苷的主要活性成分。陈廷芳等[23]研究表明，肾小球足细胞可以在高糖的状态下发生上皮-间充质转化(EMT)，从而下调足细胞的上皮细胞样表型标志蛋白，使得足突发生融合，损伤肾小球滤过屏障，并最终引发蛋白尿，而黄芪甲苷能够通过抑制高糖诱导的EMT来达到改善蛋白尿的目的。邓文娟等[24]观察黄芪甲苷改善足细胞损失的机制，结果发现高糖能够诱导足细胞线粒体发生异常分裂，而黄芪甲苷能通过逆转异常分裂的足细胞线粒体从而使足细胞凋亡减少，并发现其可能部分通过调控Sirt1/p53/Drp1信号通路作用来发挥作用。阮诗玮等[25]研究发现单味中药黄芪能使阿霉素诱发的肾病大鼠尿蛋白减少，并改善足细胞受损，同时，该研究也发现黄芪联合泼尼松能更显著减少尿蛋白，提高血清白蛋白，并且使足细胞和足突的损伤得到改善，并推测黄芪改善足细胞损伤作用可能与影响足细胞CD2AP、Podocin、Nephrin的分布和代谢有关。覃志成等[26]研究黄芪对延缓CKD进程延缓的作用及机制，结果发现血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)可以使足细胞血管内皮细胞生长因子(VEGF)增生，同时上调Ⅳ型胶原的表达，而黄芪延缓CKD病程的作用可能是通过抑制VEGF增生、降低Ⅳ型胶原表达以减少细胞外基质的积聚来实现。瞬时受体电位离子通道6(Transient receptor potential channels 6，TRPC6)作为足细胞裂孔隔膜重要组成成分之一，能够诱发足细胞损伤，黄海庭等[27]研究发现黄芪总苷保护足细胞的作用机制可能是通过下调足细胞TRPC6的表达实现。

2.1.2 人参 人参性甘，微苦，归脾、肺、心经，具有补益元气、益肺健脾、益智安神等功效，临床常用于治疗气虚、气脱、五脏亏虚证，《神农本草经》载其“主补五脏，安精神，定魂魄……明目，开心益智”。现代药理研究显示人参具有提高免疫、改善内分泌功能、抗衰老、抗氧化应激等作用[28]。人参的主要有效成分之一是人参皂苷，根据苷元结构的差异，可将人参皂苷分为齐墩果酸型苷、原人参二醇型苷、原人参三醇型苷[29]。存在于中药人参和三七中的人参皂苷Rg1是原人参三醇型中的一种，其在中药中虽然含量极少，但有很高的活性，同时具有比较显著和广泛的药理作用[30]。张黎雯[31]研究人参皂苷对肾脏的保护作用，结果发现人参皂苷对于肾病肾气虚模型大鼠的血生化、肾功能以及肾足细胞病变具有改善作用，能够补益肾气、保护肾组织。张婕等[32]观察人参皂苷Rg1对多柔比星肾病大鼠肾病综合征的作用，结果显示，人参皂苷Rg1在保护裂孔膜蛋白复合体的完整性、增加足细胞裂孔膜分子nephrin表达、改善足突融合、逆转其分布异常等方面具有重要作用。

2.1.3 五味子 五味子具有益气生津、补肾宁心、收敛固涩等功效，其主要成分包括五味子乙素、五味子甲素、五味子醇甲3种，其提取物减少蛋白尿的机制主要是通过抑制过氧化物的产生进而减轻肾小球结构的破坏。艾辰等[33]观察五味子醇(SE)在改善足细胞损失和减轻蛋白尿方面的作用，结果显示SE能改善ADR对足细胞的损伤，减少蛋白尿，减轻肾脏硬化程度，其作用是通过下调足细胞损伤标志性蛋白Desmin表达，上调足细胞裂孔膜蛋白Nephrin表达实现的。

2.1.4 山茱萸 山茱萸性微温，味酸涩，归肝、肾经，具有补益肝肾、涩精固脱的作用，环烯醚萜总苷是其主要成分，现代药理研究显示环烯醚萜总苷具有抗炎、抗氧化、降糖、降脂等作用。谢晓娟等[34]研究山茱萸颗粒对糖尿病肾病大鼠的作用，采用单侧肾脏切除加链脲佐菌素(STZ)注射方法首先建立糖尿病肾病大鼠模型，随后采用山茱萸颗粒对其进行干预，结果显示山茱萸颗粒能明显升高大鼠足细胞Podocin mRNA及蛋白表达量，改善足细胞损伤程度。陈丹等[35]研究发现山茱萸颗粒能够调节糖尿病大鼠的细胞因子网络和糖脂代谢、降低肾脏肥大指数、减少蛋白尿，其机制可能是通过阻断转化生长因子TGF-β1和Smad3通路来实现。

2.1.5 冬虫夏草 冬虫夏草味甘，性温，归肺、肾二经，主要功效为补肾益肺、止血化痰、止咳平喘等。现代药理研究显示冬虫夏草及其制剂在调节血脂、降低血糖、减少尿蛋白及抗肾脏纤维化方面具有较好的作用[36]。冬虫夏草主要活性成分为虫草素，樊均明等[37]研究虫草素对足细胞损伤的保护作用，结果证实亚溶解剂量的膜攻击复合物C5b-9能够破坏足细胞骨架结构，主要以细胞骨架极性消失和排列紊乱为表现，而给予虫草素后，能够明显改善C5b-9介导的足细胞损伤，修复细胞骨架结构，同时还能通过抑制MAPK信号通路磷酸化来发挥保护足细胞、减少蛋白尿的作用。

2.2 中药复方

2.2.1 参芪地黄汤 参芪地黄汤的主要组成包括黄芪、党参、生地、山茱萸、茯苓和山药等，全方主要功效为健脾补肾、益气固涩。陈红波等[38]采用参芪地黄汤干预IgA肾病大鼠，观察其对足细胞Nephrin蛋白表达的影响，结果发现第12周时参芪地黄汤能明显提高大鼠肾组织Nephrin mRNA表达水平，改善足细胞损伤，使足细胞形态和功能的完整性得以维持，最终使尿蛋白的漏出减少。

2.2.2 左归降糖益肾方 左归降糖益肾方的组成包括黄芪、熟地黄、山萸肉、牛膝、丹参等药物，化裁于明代医家张景岳的左归丸。多项研究显示左归降糖益肾方对足细胞损伤具有保护作用。罗文娟等[39]采用单肾切除加高脂喂养的方法建立2型糖尿病肾病(DN)小鼠模型，观察左归降糖益肾方对小鼠足细胞凋亡的影响，结果显示给予左归降糖益肾方后，小鼠足细胞凋亡水平明显下降，从而提示该方能够抑制足细胞凋亡，同时，通过观察治疗后Bcl-2表达发现中药组较模型组能明显上调Bcl-2表达水平，下调Bax及Bax /Bcl-2比值表达，从而认为左归降糖益肾方可能是通过影响Bax /Bcl-2的表达以及对足细胞凋亡的抑制来实现对DN肾功能的保护作用。陈聪等[40]采用左归降糖益肾方含药血浆对外培养的小鼠足细胞进行处理，观察该方对葡萄糖调节蛋白78(GRP78)及miRNA-30d表达水平的影响，结果发现给予左归降糖益肾方含药血浆处理后，miRNA-30d表达水平明显上调，而GRP78 mRNA和蛋白表达水平下降，从而改善足细胞损伤。

2.2.3 金匮肾气汤 刘春燕等[41]将20只糖尿病小鼠随机分为金匮肾气汤低、高剂量组、生理盐水组、二甲双胍组，研究金匮肾气汤对糖尿病小鼠肾脏足细胞自噬的影响及机制，结果发现金匮肾气汤治疗后能够减轻肾小球内系膜增宽程度，增加足细胞内自噬体，下调小鼠血肌酐、24h尿白蛋白及尿白蛋/肌酐水平，同时增强肾皮质内LC3Ⅱ表达水平，降低p62表达，增加AMPK磷酸化水平，抑制mTOR磷酸化，从而提示金匮肾气汤能够促进足细胞自噬，保护足细胞，延缓糖尿病肾病进程，其机制可能是通过影响AMPK-mTOR通路实现。

2.2.4 肾复康Ⅱ号 肾复康Ⅱ号由黄芪、山药、山茱萸、菟丝子、金樱子、杜仲、仙灵脾等组成，其功效为益气健脾，补肾固涩。王漱非等[42]观察肾复康Ⅱ号对阿霉素肾病大鼠足细胞的影响，结果发现经过肾复康Ⅱ号干预后，肾病模型大鼠24 h尿蛋白量减少，肾脏组织病理学改变减轻，尿液中足细胞数也明显降低，肾小球足细胞裂隙膜蛋白Podocin的表达升高，提示该方可能通过改善足细胞损伤起到减轻蛋白尿的作用。

2.2.5 黄萸方 黄萸方由黄芪和山茱萸两味中药组成，具有益气健脾、补肾填精的功效。李佑生等[43]观察黄萸方对糖尿病大鼠足细胞的影响，首先建立Ⅱ型糖尿病大鼠模型，建模后分别给予黄萸方和氯沙坦治疗，结果发现治疗后两组足细胞形态无明显差异，但与氯沙坦相比，黄萸方治疗后能使足突增宽现象更明显地恢复。同时进行体内实验，观察黄芪和山茱萸提取物对蛋白尿的作用，结果表明黄芪多糖可使糖尿病肾病蛋白尿水平降低，山茱萸提取物山茱萸环烯醚萜总苷可使肾系膜细胞和足细胞的损伤情况得到明显改善，从而减少蛋白尿。以上均提示该黄萸方能够通过改善足细胞损失来减轻蛋白尿的发生和发展。

2.2.6 水陆二仙丹 水陆二仙丹载于宋代洪遵所著的《洪氏集验方》，由芡实和金樱子组成，具有益气健脾、补肾固涩的功效。该方被全国名老中医邵朝弟教授用于肾病综合征(NS)等各类肾脏疾病蛋白尿的治疗，临床疗效显著。相关实验研究也提示该方对足细胞损失和蛋白尿均有较好的改善作用。金劲松等[44]采用水陆二仙丹治疗阿奇霉素大鼠模型，观察该方对蛋白尿的影响，结果显示治疗3周后与模型组相比，水陆二仙丹可以使大鼠24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、IgG、胆固醇和甘油三酯明显下降，同时使白蛋白水平显著升高，并且能够改善足突融合情况，提示水陆二仙丹能通过改善足细胞损伤来减轻阿奇霉素大鼠蛋白尿的产生。

3 结语

蛋白尿是临床肾脏病治疗的重点和难点，也是与肾脏病进展密切相关的重要因素。现代医学对于蛋白尿的治疗多采用激素、免疫抑制剂、ACEI/ARB等药物治疗，但仍由于激素依赖、激素抵抗和药物不良反应等情况限制了临床应用。而中医药在改善蛋白尿方面具有疗效明显、不良反应较轻等优势，可以成为临床治疗的有效手段。综上可知，健脾益气、补肾固涩中药可通过改善血流动力学、抗氧化应激、抑制免疫复合物沉积、调节足细胞相关蛋白和维持细胞骨架等多个途径减轻足细胞损伤进而减少蛋白尿。单味药的研究将有助于阐明中药在治疗蛋白尿过程中的机理，并有望进一步分析中药有效成分，同时中药复方扶正祛邪兼顾起到比单味中药更好地控制蛋白尿的作用，但其成分复杂，其有效成分及其成分配伍干预足细胞损伤亦有待于进一步深入研究。蛋白尿的治疗方法总是不断发展的，需要不断观察和探索，并加以革新。中医中药也应与时俱进，在传统医学的理论指导下，与现代医学的先进方法和技术紧密相结合，充分发挥中医药优势，并深入探讨作用机制，为中医药治疗蛋白尿及CKD提供更加有力的科学依据，进一步推动中医药发展。