蔡昊 汪涛

摘要：心力衰竭（HF）是导致各类心脏疾病患者死亡的内科常见重症之一，5年病死率较高。心力衰竭发病因素及机制复杂，近年来有研究认为其与代谢组学密切相关，即机体内三羧酸循环（TCA cycle）、糖代谢、氨基酸代谢、脂代谢等能量代谢紊乱情况可能与心力衰竭的发生及发展具有一定相关性。本文就心力衰竭、心力衰竭的代谢组学及代谢组学在心力衰竭治疗中的作用作一综述，以期为临床治疗提供参考。

关键词：心力衰竭;代谢组学;能量代谢紊乱

中图分类号：R541.6                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.15.014

文章编号：1006-1959（2020）15-0040-04

Abstract：Heart failure （HF） is one of the most common serious diseases in the medical profession that leads to the death of patients with various heart diseases. The 5-year mortality rate is high. The factors and mechanism of heart failure are complex. In recent years， studies have suggested that it is closely related to metabolomics， that is， the energy metabolism disorders such as TCA cycle， sugar metabolism， amino acid metabolism， and lipid metabolism in the body may be related to heart failure. Occurrence and development have certain relevance. This article reviews heart failure， heart failure metabolomics and the role of metabolomics in the treatment of heart failure， with a view to providing a reference for clinical treatment.

Key words：Heart failure;Metabolomics;Disturbance of energy metabolism

心力衰竭（heart failure，HF）是临床常见、多发的心内科综合征之一，也是导致各类心脏疾病患者死亡的主要原因[1]。及时明确心力衰竭的发生原因、病理基础及临床特点对提高此病诊治效果具有积极意义。代谢组学是近年来新兴系统生物学分支，利用刺激前后或不同病理、生理状态下代谢图谱的对比差异明确疾病的发生、发展机制。有研究认为[2]，心力衰竭与机体代谢组学变化具有一定相关性。本文就心力衰竭概述、心力衰竭的代谢组学的概述及代谢组学在心力衰竭中的作用作一综述。

1心力衰竭概述

心力衰竭是多种心血管疾病的终末期阶段，目前临床尚未完全明确此病发病机制，相关研究认为其可能的发病机制包括血流动力学、心室重构、心肾学说、神经-内分泌学说等，但上述各项学说均未能完全对心力衰竭的生理病理复杂性作出解释[3]。由于心力衰竭致残率、致死率均较高，已成为现阶段严重威胁人类生活质量及生命安全的主要危险因素。美国心脏病学会统计认为[4]，过去30年中心率衰竭的发病率、住院率均较之前增加3倍左右，发达国家人口中70岁以上老年人群发生心力衰竭的几率高约10%，而我国现有400多万心力衰竭患者，患病率在0.9%左右。此外，近年来由于我国人口老龄化进程加速、生活环境恶化、生活习惯改变及压力增加等因素共同作用，各种心血管疾病发病率均呈显著增加趋势，心力衰竭患者数量随之上升，应引起相关医护人员、高危人群、患者及家属注意。据相关资料分析[5]，心力衰竭患者3年生存率仅约68%，而5年生存率降至50%左右，也有学者认为心力衰竭患者5年生存率甚至与恶性肿瘤相当（约34%）。因此如何针对心力衰竭患者实施个性化的临床治疗对保障其疗效及预后至关重要。

目前临床针对心力衰竭的主要治疗措施为利用对症药物使机体神经内分泌激活情况得到有效抑制，通过减少心肌耗氧量从而使心率下降[6]。但应注意的是，由于多数心力衰竭患者病程长、疗效不明确，从而影响患者身心状态，同时为家庭、社会造成一定负担。高血压、线粒体心肌病、糖尿病、肥大型心肌病等系统性或心脏肌肉类疾病均可导致此病，現阶段随着临床医疗领域深入研究已明确能量利用障碍、心肌代谢异常是各类原发疾病引发心力衰竭的共同途径[7]，因此代谢组学在心力衰竭患者的诊治工作中将发挥重要作用，或可通过利用能量代谢治疗改善心力衰竭患者心肌能量消耗、能量代谢等情况，对提高其疗效及预后具有积极意义。

2心力衰竭的代谢组学研究

代谢组学是近年来继转录组学、基因组学、蛋白质组学后的新兴系统生物学分支，利用刺激前后或不同病理、生理状态下代谢图谱的对比差异明确疾病的发生、发展机制[8]。人体中低分子量代谢物在6500个以上，其参与机体内蛋白质、糖类、脂质、基因等代谢全过程并发挥重要作用[9]。另有研究认为[10]，心力衰竭的发生及发展离不开机体内三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）、糖代谢、氨基酸代谢、脂代谢等能量代谢紊乱情况，因此代谢组学与心力衰竭的相关研究已成为现阶段临床医学的研究重点及热点。

2.1正常心肌能量底物代谢  葡萄糖有氧代谢、脂肪酸β氧化代谢是正常心肌的能量来源，在正常生理状态下心脏每日将消耗相当于自身心脏重量12倍（约6 kg）的腺嘌呤核苷三磷酸，从而维持每天为全身输送7吨血液[11]。60%～90%心肌能量由葡萄糖、乳糖氧化供給，其余则来自酮体、氨基酸等物质，但脂肪酸氧化代谢与糖代谢产生等量腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）所需耗氧量不同（前者更高），因此提示脂肪酸氧化代谢效率较低[12]。此外，正常心脏具有灵活性较优的能量代谢能力，能够根据机体营养状态、底物供应情况、能量负荷情况等及时调整各种底物代谢比率，从而使葡萄糖氧化、脂肪酸代谢、糖酵解等过程维持动态平衡，确保心肌细胞得到充足的能量供应[13]。

2.2心力衰竭心肌代谢  机体发生心力衰竭后，在病理条件下，上述葡萄糖氧化、脂肪酸代谢、糖酵解等过程的动态平衡状态将被破坏，若脂肪酸代谢比例加大可对葡萄糖氧化过程产生有效抑制，而若糖酵解比例加大则可能对葡萄糖氧化、脂肪酸代谢过程产生抑制[14]。心力衰竭患者机体发生代谢紊乱后将改变心脏能量代谢途径，心肌细胞结构、功能异常随之发生，Van Bilsen等人于2004年根据上述特点提出了“能量代谢重构”概念。心力衰竭病情将激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-adostemne system，RAAS）及兴奋交感神经，使儿茶酚胺、肾素等水平上升，血中游离脂肪酸水平随之提高，心肌游离脂肪酸氧化供能比例可达80%～90%，此外心肌细胞内（继发于葡萄糖酵解、葡萄糖氧化失偶联）的钙离子、氢离子、钠离子等发生超载并导致酸中毒，进一步损害心肌细胞，使得心肌细胞耗能增加但工作效率下降[15]。此外，心力衰竭病程进展中的主要病理特征即心肌重构，而心肌能量代谢紊乱将对此过程起到直接或间接的促进作用，心肌重构、心力衰竭相辅相成相互作用，最终形成恶性循环并增加患者死亡率。

2.3心力衰竭患者机体主要能量底物代谢特点

2.3.1酮体  心力衰竭病程进展至终末期阶段，机体内与酮体氧化相关的代谢产物、酶水平均上升。因此有研究认为[16]，心力衰竭进程、酮体氧化情况具有显著相关性，且提示酮体是心肌能量的来源之一。

2.3.2葡萄糖  心力衰竭患者机体对葡萄糖的摄取量及糖酵解速度加快，但葡萄糖有氧代谢比例下降。巫菲等[17]通过研究快速刺激诱发猪扩张型心肌病模型认为机体内葡萄糖氧化速度显著低于正常组。心力衰竭晚期机体将表现出较低的胰岛素敏感性，而心肌摄取葡萄糖量、葡萄糖氧化速度均降低，因此将转化为糖酵解功能方式从而导致乳酸堆积，乳酸水平上升则会加重心力衰竭病情。

2.3.3脂肪酸  心力衰竭激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统目前已获得医学界共识，在此过程中游离脂肪酸β氧化（产能较低）供能占主导地位，且伴线粒体功能障碍、糖代谢功能异常等情况使得线粒体呼吸链正常工作状态随之受到干扰[18]。脂肪酸的利用、摄入状态紊乱将导致机体心肌蓄积脂质，而脂毒性产物（如二酰基甘油、神经酰胺等）将导致心肌细胞凋亡、线粒体功能障碍，心力衰竭病情随之恶化。脂肪酸β氧化过程将产生大量活性氧自由基（oxidative free radical，ROS）并使调节线粒体能量产生的心磷脂水平下降，导致线粒体结构、功能损伤，从而使心肌收缩过程得到显著抑制，心肌细胞随之凋亡。提示活性氧自由基过度生成与心力衰竭的发生及发展过程具有显著相关性。

3代谢组学在心力衰竭中的应用

3.1常用技术  代谢组学主要指对某一特定时间点出现在机体生物系统中的小分子代谢物质进行识别、定量/半定量分析，根据该物质定性及定量结果从而明确机体特定时间、环境下的功能情况[19]。由此可知，代谢组学的应用、研究离不开核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）、质谱、气相色谱（gas chromatography，GC）、液相色谱（liquid chromatography，LC）、毛细管电泳（capillary electrophoresis，CE）、红外及紫外光谱等技术。但应注意的是，现阶段针对心力衰竭常用的代谢组学指标包括内源性小分子、外源性化学物，如有机酸、尿素、毒素、氨基酸、核酸、脂肪、糖类等，由于上述各项代谢分子具有差异较大的化学特性、分子浓度，因此单一应用一种处理技术无法满足相关需求，需实施代谢组学的整合。目前常用的代谢组学整合技术包括：①检测技术整合：包括核磁共振与氢谱、核磁共振与质谱、气相色谱与质谱联用等;②研究样本整合：代谢组学的研究样本主要包括细胞培养液、体液、组织等;③数据处理方法整合：利用多变量数据统计分析进一步整合不同代谢组学指标，以利于掌握心力衰竭患者与健康人群、不同病程心力衰竭患者机体代谢组学特点，同时此举有利于发现代谢组学潜在标志物。此外应注意的是，随着临床医疗领域深入研究，代谢组学已不再是单一、独立的存在，而应通过与蛋白组学、基因组学等加以整合从而实现更全面、系统的研究心力衰竭患者机体代谢物情况，即组学间整合。

3.2临床应用  利用代谢组学检测情况分析心力衰竭患者特点是现阶段临床研究趋势及热点，如对比心力衰竭患者与健康人群代谢组学差异、不同心力衰竭病情者代谢组学差异、不同类型心力衰竭患者[如射血分数减低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）]代谢组学差异等。Shah SH等[20]通过对比不同心力衰竭类型患者可知，射血分数减低心力衰竭患者、射血分数保留的心力衰竭代谢分子L-C酰基肉毒碱水平均较正常人群有所上升，且前者机体该指标变化幅度大于后者。此外Bedi KC Jr等[21]通过对比健康人群、终末期心力衰竭患者可知，后者心肌组织中S-C、L-C、M-C酰基肉毒碱水平下降具有一致性，证实重症心力衰竭患者机体脂肪酸氧化减低。现阶段越来越多的研究认为心力衰竭患者机体内氨基酸代谢分子也将出现变化，部分学者甚至认为血液中甲基精氨酸∶精氨酸数值降低或可取代脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）作为诊断心力衰竭病情、判断临床疗效的重要依据。Turer AT[22]研究表明，心力衰竭患者机体异亮氨酸、亮氨酸异常分解并形成酮体，而生酮氨基酸水平、酮体含量具有显著相关性。Wen J等[23]研究也发现，心力衰竭患者血液中非必需氨基酸、必需氨基酸含量均低于正常人群，但心力衰竭患者获得有效的对症治疗后机体血液中非必需氨基酸、必需氨基酸含量将有所提高甚至恢复正常值范围。

利用代谢组学特点治疗心力衰竭主要与此类患者机体代谢组学底物相关。Wang YY等[24]通过利用肥大型心肌病、心力衰竭小鼠模型研究认为，酶羟基丁酸脱氢酶1水平上升是酮体代谢的关键，而生酮饮食对改善心肌代谢、延缓心力衰竭病程进展均具有重要意义。但应注意的是，由于心力衰竭患者机体内酮体氧化水平提高与机体适应性代偿之间的相关性仍未明确，因此酮体代谢情况在心力衰竭中的应用仍需今后进一步研究证实。活性氧自由基过度生成与心力衰竭关系密切，因此若针对心力衰竭患者合理补充多不饱和脂肪酸能够有效降低抗氧化高密度脂蛋白含量，患者预后随之得到改善。由此提示，控制、降低心力衰竭时脂肪酸氧化情况对减轻机体内毒脂质、活性氧自由基过度生成具有积极意义，最终达到控制心力衰竭病程进展的目的。

4总结

心脏是人体重要的器官之一，承担着人体持续泵血供血任务，因此需要大量的腺苷三磷酸，在泵血供血过程中需利用活跃的能量代谢从而满足其自身需求。心力衰竭已成为世界范围内影响人们生活质量及生命安全的公共卫生问题之一，现阶段多项研究均已明确当机体出现心力衰竭后内环境中代谢组学将随着病情的发生、发展产生相应变化。随着临床学者不断针对代谢组学领域展开相应研究，其已成为突破各个系统疾病研究进展的新视野、新角度，将代谢组学成功应用于心力衰竭的诊治工作中，以期为提高此类病患疗效及预后提供理论及实践支撑，值得今后实际工作中参考使用。

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收稿日期：2020-04-26;修回日期：2020-05-06

编辑/杜帆