王金泉

东部战区总医院肾脏科/国家肾脏疾病临床医学研究中心/全军肾脏病研究所，南京 210002

免疫球蛋白G4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种新近认识的系统性自身免疫性疾病，其特征性改变为一个或多个器官局灶弥散性炎性细胞浸润和(或)脏器肿大，表现为血清IgG4水平升高，以及典型的组织病理学改变——淋巴样浆细胞浸润、席纹状间质纤维化和闭塞性静脉炎[1]。IgG4-RD主要包括米库利奇病(Mikulicz disease，MD)、腹膜后纤维化(retroperitoneal fibrosis，RPF)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)、硬化性胆管炎、肾小球膜性病变及小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis，TIN)等[2-4]。IgG4-RD对激素敏感，及时治疗后大多数患者预后良好。尽管IgG4-RD具有特征性的血清学异常、临床表现及病理改变，但患者之间异质性较大，且与多种疾病的临床表现、血清学和(或)病理检查结果相似，容易造成误诊及延迟诊断。本文对近年来有关IgG4-RD的最新研究进展进行综述，以提高其诊治水平。

1 IgG4-RD的命名及历史沿革

由于临床表现的异质性，曾有多种术语描述IgG4-RD，包括IgG4相关硬化疾病、IgG4相关自身免疫性疾病、IgG4相关多病灶系统性纤维化、高IgG4疾病、系统性IgG4浆细胞综合征及IgG4相关多器官淋巴细胞增生综合征[5]。目前统一命名为IgG4-RD，原因在于[5]：①尽管IgG4+细胞浸润及血清IgG4浓度增加是IgG4-RD的特征，但纤维化的严重程度取决于所累及的单个器官。例如，席纹状纤维化是IgG4相关AIP、IgG4相关RPF及IgG4相关TIN的特征性改变，但在IgG4相关MD及IgG4相关淋巴结病患者的病变组织中几乎没有席纹状纤维化。②尽管许多IgG4-RD可累及多个器官，这些器官病变可以同步也可以不同步，但部分患者仅有一个器官受累。③尽管仅部分文献报道IgG4-RD可以同时合并恶性肿瘤，如胰腺癌、唾液腺癌及眼附件淋巴瘤[6]，但若使用“系统性”作为术语，可能对IgG4-RD同时合并其他器官恶性肿瘤的患者造成误判，延误恶性肿瘤的诊断。

2 IgG4-RD延误诊断的原因

2.1 发病率低 目前尚未见关于IgG4-RD患病率的流行病学调查。一项来自日本石川县的调查数据显示，石川县人口114万，很少有人口流入流出。假若所有IgG4-RD新患者均在Kanazawa医科大学医院(KMU)及金泽大学医院(KUH)就诊，2003－2009年KMU共诊断IgG4-RD患者7例，每年0～2例，KUH共诊断IgG4-RD患者22例，每年1～6例。按此比例推测全日本IgG4-RD发病率为(0.28～1.08)/10万[5]。

2.2 疾病表现多种多样 IgG4-RD可以同时或先后累及单个或多个器官(图1)[7]，从而表现为不同的临床症候群，包括自身免疫性垂体炎、眼眶假瘤、MD、Küttner肿瘤(硬化性唾液腺炎)、乳突炎(中耳)、桥本甲状腺炎、里德尔甲状腺炎、间质性肺炎、肺炎性假瘤、机化性肺炎、肺淋巴瘤样肉芽肿、自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、IgG4相关肝病、间质性肾炎、膜性肾病、腹膜后纤维化、淋巴浆细胞样主动脉炎、炎性假动脉瘤、嗜酸性血管向心性纤维化、炎性假瘤、前列腺炎、皮肤假性淋巴瘤、IgG4相关卵巢病变等[5,7-13]。

图1 IgG4-RD累及的系统(器官)及疾病(临床表现)[7]Fig.1 IgG4-RD organs (systems) involved and corresponding diseases (clinical manifestations)[7]

2.3 特异性诊断指标并不特异 尽管外周血IgG4水平升高是IgG4-RD的特征性血清学标志，对诊断IgG4-RD具有较大帮助，但约有20%的IgG4-RD患者血清IgG4在正常范围，尤其是病变局限于单一脏器者；此外，健康人群中约5%有血清IgG4水平升高，而炎症、自身免疫性疾病及肿瘤患者中则有5%～25%血清IgG4水平升高[8,13-16]。

2.4 病变分布的局限性 病理组织学结果是诊断IgG4-RD的重要指标，但其病理改变常呈斑片状分布，不同脏器、不同个体间存在不均一性[8]，且有些病变部位难以获取组织，如冠状动脉、腹膜后、胆管等。

2.5 对激素反应的不均一性 既往认为激素对IgG4-RD有效，对激素治疗的反应也可以辅助诊断IgG4-RD。随着IgG4-RD患者数量的增加，研究发现激素并非对全部患者有效[8]。

2.6 合并症多 IgG4-RD多见于中老年人，该人群常同时合并其他疾病，尤其是过敏性疾病及肿瘤多见[17-20]。Sekiguchi等[8]对166例IgG4-RD患者进行分析发现，24%的患者合并过敏性疾病，主要为哮喘和(或)鼻窦炎；15%的患者合并肿瘤，其中10%的患者肿瘤是在IgG4-RD诊断之前发生，另5%的患者肿瘤是在明确IgG4-RD诊断之后发生，IgG4-RD患者肿瘤的标准化发病率比率(SIR)为普通人群的4.5倍(95%CI：1.5～7.0)。

3 对IgG4-RD认识的渐进过程

随着对IgG4-RD认识的不断深入，既往曾经认为有一些病症不是IgG4-RD，目前依据疾病的临床病理特征及对治疗的反应，认为应该属于IgG4-RD。此外，既往认为一些病症属于IgG4-RD的范畴，而目前认为其与IgG4-RD在临床表现、致病机制或病理改变上有区别，应属于不同的疾病。这一认识的渐进性，也对IgG4-RD的诊断提出了挑战。

3.1 嗜酸性血管中心性纤维化 本病是病因不明的罕见的纤维化炎症性疾病，自1985年报道以来，也仅数十例。其特点是进行性的IgG4浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润，皮肤洋葱皮样血管周围纤维化伴包块形成，主要累及眶上和上呼吸道。目前认为嗜酸性血管中心性纤维化属于IgG4-RD[21]。

3.2 Rosai-Dorfman病 又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(sinushistiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML)，是一种罕见的慢性全身性非朗格汉斯细胞组织细胞增多症。Rosai-Dorfman病可以有血浆IgG4阳性细胞增多，甚至可以同时合并IgG4相关皮肤病变，曾一度将其归于IgG4-RD。但其独特的病理特征和免疫病理学特征表明，Rosai-Dorfman病与IgG4-RD是两种不同性质的疾病，IgG4相关皮肤病变可以有组织细胞浸润，但S-100蛋白阴性，无组织细胞包入现象(细胞包入是指在组织细胞胞质中有吞噬的淋巴细胞、浆细胞或中性粒细胞)[22-23]。

4 如何早期正确诊断IgG4-RD

4.1 对疾病提高警惕性 Delgado-García等[24]报道了1例以心肌缺血为首发表现的IgG4相关冠状动脉炎患者，同时对之前的13例IgG4相关冠状动脉疾病及8例以心肌缺血为特征表现的IgG4-RD患者进行了分析，发现约半数患者被延迟诊断，目前尚缺乏IgG4相关冠状动脉炎的诊断标准。对于非典型病变部位的冠状动脉病变合并肿块性病变(如假瘤形成)、其他脏器肿大时，要高度警惕IgG4-RD。进一步检查外周血总原始浆细胞计数(total plasmablast count，TPC)、IgG4，以及病变组织病理检查有助于明确诊断[25]。

4.2 综合性的诊断策略 尽管IgG4-RD有相对特异的诊断指标及病理学改变，但由于其具有明显的异质性，且在临床表现、特异性实验室指标及病理学改变方面与其他疾病均有交叉和重叠，因此诊断IgG4-RD时应综合判断[26]。IgG4-RD的诊断、鉴别诊断步骤见图2。

IgG4-RD明确诊断的患者符合：①器官肿大、肿块或结节性病变，或器官功能障碍；②血清IgG4浓度>135 mg/dl。③组织病理学发现IgG4+细胞>10个/HPF，以及IgG4+/IgG+细胞比例>40%，见a。IgG4-RD诊断可能性小的情形为患者满足条件①和②，但由于组织病理学不符合或无病理组织检查，见b和c。IgG4-RD诊断可能性大的情形为患者满足条件①和③，但血清IgG4浓度未见升高，见d。否认IgG4-RD诊断的情形为患者满足条件①，但血清IgG4浓度未见升高，且组织病理学不符合或无病理组织检查，见e和f。对于b～f，参照IgG4相关AIP、IgG4相关MD及IgG4相关肾病的器官特异性损害标准，符合的患者也可以明确诊断为IgG4-RD，见g。

图2 IgG4-RD的诊断步骤Fig.2 Diagnostic steps for IgG4-RD

5 IgG4-RD的鉴别诊断

无论是在临床上还是在病理上都有多种与IgG4-RD相似的疾病，IgG4-RD的临床表现极具多样性，缺乏非常特异的实验室和病理学指标，而多数IgG4-RD对激素治疗敏感，早期、及时、正确治疗者预后良好。因此对IgG4-RD的诊断和鉴别诊断至关重要。在诊断IgG4-RD之前需排除以下疾病：肉芽肿性血管炎(既往称之为Wegener肉芽肿)、微型多血管炎、嗜酸性肉芽肿性血管炎(既往称之为Churg-Strauss综合征)、腺癌和鳞状细胞癌、肿瘤周围浸润、Castleman病(多中心型或局灶型)、皮肤浆细胞增多症、Erdheim-Chester病、炎性肌成纤维细胞瘤、炎性肠病、淋巴结外边缘带淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、穿通性胶原病、原发性硬化性胆管炎、鼻窦炎、Rosai-Dorfman病、结节病、干燥综合征、脾硬化性血管瘤样变性、黄色肉芽肿等[27-28]，尤其是肿瘤，因为其预后和治疗方案与IgG4-RD有明显的差别，甚至是天壤之别。

5.1 结节病 IgG4-RD与结节病均可累及多个器官，但二者的发病年龄和性别有所差异，IgG4-RD更多见于60岁左右，男性为主，而结节病男女发病率接近。IgG4-RD的特征性病理改变为受累组织淋巴样浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和肾组织IgG4+细胞浸润(图3)[3,29]，而结节病表现为非干酪性类上皮细胞肉芽肿。实验室检查方面，IgG4-RD表现为血清IgG4水平升高，而结节病表现为高钙血症及血清血管紧张素转换酶水平升高。67Ga闪烁法对二者的鉴别有一定意义，纵隔和锁骨上淋巴结、肌肉

67Ga摄取增加提示结节病，而胰腺和颌下腺67Ga摄取增加提示IgG4-RD，二者在年龄、性别及67Ga摄取增加等方面的临床特征差异见表1[3]。

图3 IgG4相关小管间质性肾炎Fig.3 IgG4-related tubulointerstitial nephritis

表1 IgG4-RD和结节病的性别、年龄及67Ga闪烁图特征Tab.1 The gender, age and accumulative characteristics of 67Ga scintigraphy of patient with sarcoidosis and IgG4-RD

5.2 多中心型Castleman病(Multicentric Castleman's disease，MCD) 是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病，很少累及皮肤。病理上分为透明血管型、浆细胞型和混合型，其中浆细胞型MCD可累及多个部位，可以存在外周血IgG4阳性细胞增多和组织IgG4阳性细胞浸润，达到IgG4-RD的诊断标准，但MCD为白细胞介素-6免疫调节异常的疾病，病死率高，可为特发，也可源于人类疱疹病毒-8或艾滋病病毒感染。而IgG4-RD病程迁延，大多数对激素治疗反应好，二者是两类不同性质的疾病，鉴别诊断至关重要[28,30]。

5.3 木村病 其临床表现为良性复发性炎性肿块，主要累及头颈部，也可累及皮下组织、唾液腺及全身淋巴结，亚洲人群多见，好发于年轻男性。木村病也可累及淋巴，表现为浆细胞浸润及IgG4产生增加。与IgG4-RD不同，木村病有明显的反应性血管增生和病变外围嗜酸性粒细胞浸润。当木村病累及淋巴结时，其滤泡状树突细胞表达IgE，并含有嗜酸性粒细胞微脓肿，而IgG4相关淋巴结病无此表现[31]。木村病的致病机制主要是机体长期暴露于过敏原，刺激Th2细胞，通过调节性T细胞信号转导最终导致IgG4同型转换、嗜酸性粒细胞增加及硬化，不同于IgG4-RD[31-32]。尽管木村病可累及肾脏，但主要表现为肾小球肾炎，而IgG4-RD相关肾损害最常见的是间质性肾炎，其次是肾小球膜性病变。

6 特殊类型的IgG4-RD

6.1 IgG4相关肝胆管疾病 IgG4相关肝胆管疾病包括IgG4相关硬化性胆管炎及IgG4相关肝病。IgG4相关硬化性胆管炎临床表现为阻塞性黄疸(70%～80%)、体重减轻及腹痛，IgG4相关肝病临床表现为转氨酶升高，但此类表现均不具特异性，也缺乏诊断的金标准，正确诊断需结合临床、实验室检查、影像学及组织学检查。提示IgG4相关肝胆管疾病的诊断信息见表2[13]，IgG4相关硬化性胆管炎的病理学特征、分型及鉴别诊断见表3－5[13,33-39]。

表2 提示IgG4相关肝胆管疾病的诊断信息Tab.2 Red flags in the diagnosis of IgG4 related hepatobiliary diseases

表3 IgG4相关硬化性胆管炎的病理学特征Tab.3 Histological features of modified IgG4 related sclerosing cholangitis

表4 IgG4相关硬化性胆管炎的分型(依据胆管造影)Tab.4 Cholangiography-based classification of IgG4-SC modified

6.2 IgG4相关皮肤疾病 IgG4相关皮肤疾病通常表现为红斑性/红色-棕色皮下结节(40%)、斑块(30%)、肿块(17.5%)或丘疹(12.5%)。最常见的皮肤损伤部位为脸部/面部(24%)，其次是耳周(17.5%)、颈部(12.5%)、上肢(10%)、背部(7.5%)、胸部(6.25%)、头皮(5%)及下肢(5%)[7]。由于IgG4相关皮肤疾病与其他皮肤病的症状具有相似性，此外相对于传统意义上的IgG4-RD如AIP，IgG4相关皮肤疾病的发病机制及分类尚未完全明确，因而其诊断更具有挑战性[40]。2016年，Bennett等[7]在荟萃分析的基础上提出依据患者的临床表现、病理改变及血清IgG4水平给予不同的积分，依据积分来诊断IgG4相关皮肤疾病(表6)，并提出了诊断及鉴别诊断的流程图(图4)。

6.2.1 面部肉芽肿(granuloma faciale，GF) 其特征性病理改变为毛细血管后静脉壁纤维素沉积、白细胞破碎、中性粒细胞聚集，当血管周围有嗜酸性粒细胞浸润及席纹状纤维化时，上述病变被掩盖，也可以有浆细胞(包括IgG4+浆细胞)浸润及闭塞性静脉炎，因而与IgG4-RD难以鉴别[41]。面部肉芽肿可出现血管腔内纤维素沉积及血管壁纤维素样坏死，而IgG4-RD则不会出现这种血管炎表现；面部肉芽肿一般不伴有全身表现。此外，需要注意的是，面部肉芽肿与IgG4-RD有共同的致病机制，即Th2辅助细胞介导的免疫反应，因此，单纯的面部肉芽肿不是IgG4-RD，但反复发作、多发、伴全身表现的面部肉芽肿却属于IgG4-RD[42]。

表5 不同亚型IgG4相关硬化性胆管炎的鉴别诊断Tab.5 Differential diagnosis of IgG4-SC types Ⅰ-Ⅳ

表6 IgG4相关皮肤疾病的诊断标准*Tab.6 Hypothetical diagnostic criteria for IgG4-related skin disease*

6.2.2 持久隆起性红斑 是十分罕见的纤维性皮肤小血管炎，临床表现为皮肤持久的红紫色至红棕色丘疹、斑块和伸肌表面结节，有时与艾滋病病毒感染有关。尽管组织学上可以有浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎，但血清IgG4呈阴性[41]。

图4 IgG4相关皮肤疾病的诊断步骤Fig.4 Practice guidelines for diagnosis of IgG4-related skin disease

6.2.3 原发性皮肤浆细胞瘤 其皮肤病变组织中可有IgG4+细胞浸润，但浸润细胞主要为血管周围的成熟细胞，没有硬化，IgG阳性细胞少见，不同于IgG4-RD。世界卫生组织和欧洲癌症研究与治疗组织(WHO-EORTC)将原发性皮肤浆细胞瘤归为原发的皮肤边缘B细胞淋巴瘤[43-44]。

6.3 MD MD指泪腺、腮腺、颌下腺对称性肿大，镜下可见腺体间充质内有大量淋巴细胞浸润。MD与干燥综合征均可累及泪腺及唾液腺，但二者在以下5个方面有明显区别[45]：①性别，MD男女均可累及，而干燥综合征主要累及女性；②眼干及口干的发生率不同，尽管MD常常累及泪腺及唾液腺，但其眼干及口干的发生率低，分别为32.8%及37.5%，而干燥综合征眼干及口干的发生率高达93.5%及87.1%；③全身累及的器官/系统不同，MD合并AIP、间质性肾炎及自身免疫性鼻窦炎的发生率分别为17.2%、17.2%及40.8%，明显高于干燥综合征的0%、6.5%及6.5%；而干燥综合征患者合并关节痛及间质性肺炎的发生率(分别为48.4%及32.3%)明显高于MD(分别为15.6%及9.4%)；④对激素的治疗反应不同，尽管激素治疗对二者均有效，但对MD的效果更为明显；⑤MD有血清IgG4水平升高及组织IgG4+浆细胞浸润。

6.4 AIP AIP可分为两种类型。在临床上，1型AIP为IgG4-RD胰腺受累的表现，其特征为：①轻微腹部不适症状，通常没有急性胰腺炎发作；②阻塞性黄疸偶见；③血清γ球蛋白、IgG和(或)IgG4浓度增加；④存在自身抗体；⑤胰腺弥漫性肿大，有一个胶囊样低密度边缘；⑥胰管不规则狭窄，逆行胰胆管造影(ERCP)显示硬化性胰腺炎；⑦组织学表现为淋巴细胞及IgG4+浆细胞浸润、纤维化及闭塞性静脉炎；⑧可以伴有胰腺外损伤，如硬化性胆管炎(需与PSC鉴别)、硬化性胆囊炎、硬化性唾液腺炎、腹膜后纤维化、肾间质小管功能障碍、腹腔和肺门淋巴结肿大、慢性甲状腺炎，以及胰腺、肝和(或)肺假瘤；⑨糖皮质激素治疗有效[46-48]。

2型AIP的病理改变与1型AIP不同，既往称之为特发性导管性胰腺炎(idiopathic duct-centric pancreatitis，IDCP)或伴粒细胞上皮病变(granulocytic epithelial lesions，GELs)的AIP。两种类型的AIP特征见表7。

表7 两种类型AIP的特征Tab.7 Distinction of two subtypes of autoimmune pancreatitis (AIP)

7 总 结

IgG-RD的临床表现、病理改变多种多样，尚缺乏诊断的金标准，与许多疾病在临床、病理改变和实验室检查方面有交叉及重叠，但绝大多数对激素反应好，因此早期正确诊断十分重要。累及不同器官(系统)的IgG4-RD与这些器官(系统)的其他疾病在许多方面十分类似，而治疗方案及预后有明显不同。临床各科医师均应对IgG-RD保持高度警惕，对临床有单个或多个脏器肿大、淋巴结肿大、合并过敏性疾病的患者均应行外周血IgG4检查，尽可能行组织活检，同时排除与IgG4-RD类似的其他疾病，以尽可能提高IgG4-RD的早期正确诊断率。