陈艳，胡卫平，吴大保，周颖，赵卫东，申震

[中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)妇产科，合肥 230001]

早期卵巢恶性生殖细胞肿瘤(MOGCTs)较少见，约占卵巢生殖细胞肿瘤的2%～5%[1]。幼女及年轻女性好发[2]，常在疾病早期即被诊断。主要包括无性细胞瘤、卵巢恶性畸胎瘤、卵黄囊瘤及混合型生殖细胞肿瘤等病理类型。治疗主要包括手术及化疗。有生育要求者，不论何期别，均可保留生育功能，无生育要求患者可行根治性手术。关于早期MOGCTs患者是否行腹膜后淋巴结清扫术(LND)仍有争议。据研究报道，MOGCTs患者中7.4%～11.8%发生淋巴结转移，因此认为行LND更可靠[3-4]。但也有研究表明，对于仅有卵巢病灶且术后需化疗的患者，LND并不是影响预后的独立因素[5-6]。因此本研究就LND对早期MOGCTs患者的生存及预后是否有影响作进一步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年11月至2019年7月我院收治的52例早期MOGCTs患者的临床资料，全部患者均行手术治疗，并经病理诊断证实。临床资料齐全，随访可靠。

1.2 手术方式 43例有生育要求者，行患侧肿瘤切除或患侧附件切除+网膜切除±腹膜后淋巴结切除，9例无生育要求者行全子宫、双附件切除+网膜切除±腹膜后淋巴结切除。根据是否行腹膜后淋巴结清扫分为两组，其中行腹膜后淋巴结清扫者30例(LND组)，未行腹膜后淋巴结清扫除者22例(Non-LND组)。LND组未发现淋巴结转移。

1.3 化学治疗 除了8例无性细胞瘤患者(Ia期)不需化疗外，其余44例患者均接受3～4个疗程的化疗，每21天1次。化疗方案主要为BEP(铂类、依托泊苷、博来霉素)方案，不能耐受者予以BVP(铂类、长春新碱、博来霉素)方案。博来霉素15～30 mg/d(治疗后第1天，治疗后第3天)，长春新碱1.5 mg·m-2·d-1(治疗后第1天)，依托泊苷100 mg·m-2·d-1(治疗后第1天至第5天)，顺铂20 mg·m-2·d-1(治疗后第1天至第5天)。

1.4 术后随访 随访截止2020年3月31日，无失访者。无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)分别指手术日至复发日、死亡日或随访截止日。随访时间8～160月，中位随访时间90月。

2 结果

2.1 患者的临床特征 52例MOGCTs患者的年龄为12～73岁，中位年龄24岁。LND组和Non-LND组的临床特征见表1，两组的临床特征差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 52例早期MOGCTs患者的临床特征[例(%)]

2.2 复发患者的临床资料 如表2所示，LND组复发3例，死亡1例；Non-LND组2例复发。复发时间为术后7～96个月，复发部位以盆腔为主，1例伴直肠转移。2例未行LND患者再次复发时，1例Ⅰ期卵巢未成熟性畸胎瘤行全子宫+双附件切除，未行LND，术后BEP方案化疗4次，目前无瘤生存6年；1例Ⅰ期卵黄囊瘤，行保留生育功能的全面分期手术，术后病理未见淋巴结转移。术后予以依托泊苷、奈达铂及异环磷酰胺(VIP)化疗，目前无瘤生存7年。死亡患者为1例混合型生殖细胞肿瘤，初次手术行LND,术后BEP方案化疗，复发时再次手术，术后BEP方案化疗，术后43个月患者死亡。

表2 早期MOGCTs复发5例的临床资料

2.3 生存率 52例患者的OS为8～160月，PFS为7～160月。两组患者的OS及PFS(5年、10年)比较(Logrank检验)，差异无统计学意义(P<0.05)。

2.4 生育功能的影响 43例保留生育功能患者中6名为幼女，月经未来潮。其余37例患者系青春期后，化疗期间予以亮丙瑞林皮下注射。化疗结束后半年内均恢复正常月经。术后2例患者已生育，目前定期随访无异常。

2.5 预后影响因素分析 年龄、肿瘤直径、肿瘤类型、LND均与预后无明显关联(P>0.05)。见表3。

表3 早期MOGCTs预后影响因素分析

3 讨论

3.1 LND对生存及预后的影响 早期MOGCTs病变常局限于卵巢，以铂类为基础的联合化疗常能取得很好的生存率[7]。由于MOGCTs化疗的高度敏感性，因此全面的分期手术受到了质疑[8]。2020年NCCN卵巢癌实践指南提出，无生育要求的MOGCTs患者，行全面分期手术，有生育要求(尤其青少年和儿童)者，可不行淋巴结切除，网膜取活检[9]。欧洲肿瘤学会(ESMO)指南指出，MOGCTs患者行LND可能影响肿瘤复发，但对生存率无明显影响，LND可在手术中省略，并建议仅在初次手术前CT提示淋巴结转移或手术探查时发现肿大淋巴结者才行LND[10]。目前，对于未生育的年轻女性，行保留生育功能手术是治疗的金标准，但关于早期MOGCTs患者是否行淋巴结切除仍有争议。一项纳入2 238例MOGCTs患者(年龄≤40岁，1994—2014年)的研究发现，约12.4%接受子宫切除，约1/3接受网膜切除，约1/2接受LND，且随着时间推移，行全面分期的年轻患者逐渐减少，且发现接受子宫切除、网膜切除、LND的患者生存率无明显改善[11]。在本研究中，LND组和Non-LND组的5年OS、5年PFS、10年OS、10年PFS差异均无统计学意义(P>0.05),两组的复发率亦无明显差异。可见LND并不能改善患者的生存率，也不能减少复发率，与上述文献报道及NCCN、ESMO指南等基本一致。但有些学者[12]认为淋巴结转移及淋巴结切除与预后有关，而另外一些研究[13-14]发现LND不是独立预后因素。有研究报道，MOGCTs患者中约7.4%～11.8%发生淋巴结转移，因此认为行LND更可靠[3-4]。但也有研究发现，来自10家不同医院的30名MOGCTs患者，其中16例接受LND，病理提示淋巴结均无转移。在本研究中，LND组患者均未发现淋巴结转移，且预后影响因素分析显示LND对预后无明显影响。本研究中52例患者中5例复发，均表现为盆腔部位复发，均再次手术，其中3例已行LND者术中未发现腹盆腔肿大淋巴结。未行LND 2例患者，再次手术时其中1例行LND，术后病理淋巴结无转移。提示行LND可能无法预防盆腔复发。这一结果与近期一项研究报道[15]基本一致，227例早期MOGCTs患者，9例复发患者中有4例发生淋巴结转移，而其中3例既往已行LND，提示LND可能不能预防淋巴结转移。本研究中，2例初次手术未行LND的复发患者，再次手术(1例行LND,1例未行LND)后均规范化化疗，2例均无瘤生存至今(再次手术后无瘤生存期分别为7年、6年)。可见LND对复发患者的生存期亦无明显影响，规范化化疗尤为重要。但由于复发病例数量少，仍需大样本研究进一步探讨。

3.2 化疗及卵巢功能保护 自1980年以来，以顺铂为基础的联合化疗(尤其BEP方案)，显著改善了MOGCTs患者的预后，但仍有部分患者复发，复发率约25.3%[16]。规范化化疗是影响MOGCTs患者预后的关键因素,BEP方案已成为规范化方案，应定期、及时、全量给药，一般在术后1周内进行，每21天1次。Wang等[17]报道59例MOGCTs复发患者，多数因化疗处理不当而复发。复发后采用适当手术和标准化或高剂量的化疗，获得79%的5年生存率。本研究中，44例患者术后接受规范化化疗(除外8例不需要化疗的Ia期无性细胞瘤患者)，仅5例出现复发，复发率9.62%，低于相关文献报道，可见规范化化疗的重要性。5例复发患者，均接受再次手术及术后辅助化疗，其中4例随访至今仍无瘤生存(最长无瘤生存期近7年)，其中3例术后仍接受BEP方案化疗，另外1例接受VIP方案化疗。关于复发性MOGCTs的化疗方案，考虑到博来霉素可致肺纤维化，肺毒性系剂量依耐性，博来霉素有终生剂量，为减轻毒性反应，2020年NCCN指南推荐，首选方案为TIP(顺铂、异环磷酰胺及紫杉醇)，其他方案包括VIP、顺铂联合依托泊苷、多烯紫杉醇联合卡铂等，可达到潜在治愈[9]。值得注意的是，对于混合型MOGCTs，化疗方案应个体化，根据肿瘤成分选择不同化疗方案，对于合并绒癌患者应选择EMA-CO方案，其他仍以BEP或BVP为主。但混合型MOGCTs治疗效果明显差于单纯性MOGCTs[18]。在本研究中，唯一一例死亡患者系混合型MOGCTs患者，以卵黄囊瘤成分为主，不伴绒癌成分，复发后虽经积极手术及规范化疗，仍不能挽救患者生命。可见混合型MOGCTs有待深入探讨理想的化疗方案。

由于MOGCTs患者多发生于年轻未育女性，多数早期MOGCTs患者保留了生育功能，而化疗药物可能引起卵巢功能早衰、闭经等，化疗结束后3个月内部分患者月经复潮，但也有患者出现永久性闭经。因此对于青春期后的年轻患者，建议化疗期间予以GnRHa治疗，使卵巢处于静息状态，进而保护卵巢功能，化疗结束后6个月月经常可复潮。在本研究中，已有月经来潮并保留生育功能的37例患者，化疗前均予以亮丙瑞林皮下注射，化疗结束后半年内均恢复正常月经。术后2例患者已生育，目前定期随访无异常。由此可见年轻未育MOGCTs患者，化疗期间保护卵巢功能的重要性。

4 小结

早期MOGCTs患者行腹膜后淋巴结清扫对生存及预后无明显影响，早期MOGCTs患者术中可不行淋巴结清扫。术后规范化化疗，可获得良好的生存率。对于复发患者，经积极手术及规范化化疗仍可获得良好的生存率，但混合型MOGCTs预后较差，治疗应个体化。对于保留生育功能的年轻患者，化疗期间应注意保护卵巢功能。