李耀鹏 赵鑫 朱晓临

患者，女，25 岁，以“发热3天，加重伴意识障碍9小时”于2018年8月15日为代诉入院。患者3天前无明显诱因出现发热，体温最高达39.0 ℃，于当地医院就诊，给予抗生素静脉滴注，疗效欠佳，9小时前出现意识障碍，胡言乱语，答非所问，为求进一步治疗来我院急诊就诊并收住院治疗。入院体格检查：体温38.1 ℃，意识模糊，答非所问，体格检查欠合作，四肢肌张力增高，余无明显阳性体征。2018年8月17日头颅MRI检查提示双侧颞叶、岛叶、海马、额叶T2加权像(WI)、磁共振成像液体衰减反转回复序列(FLAIR)见斑点状、斑片状高信号病灶，见图1。脑脊液、血清单纯疱疹病毒(HSV)-1-IgM抗体阳性(1∶91)，脑脊液HSV-1-DNA(+)，脑脊液二代测序发现HSV-1型病毒，其他改良抗酸染色、结合抗原、阿里新兰染色、墨汁染色均(-)，余脑脊液检查结果见表1。初步诊断：单纯疱疹病毒性脑脑炎(HSE)。给予阿昔洛韦抗病毒及对症治疗4天后，患者体温逐渐降至正常，症状逐渐好转，神志清楚，语言表达清楚，问答切题，四肢肌张力基本正常，记忆力略减退，简易智力状态检查量表(MMSE)评分27分。继续应用阿昔洛韦抗病毒治疗15天后，患者出现行为异常，冲动易怒，随地小便，行为幼稚，伴发热，体温达37.9 ℃。体格检查：神志清楚，意识淡漠，定向力、计算力、记忆力减退，MMSE 评分不配合，四肢肌张力略高，双下肢腱反射(+++)，余未见异常。于2018年9月6日复查脑脊液结果见表1。胸部CT、腹部、妇科、泌尿系及肿瘤标志物检查结果均未见异常。暂给予甲强龙500 mg每日1次静脉滴注冲击、脱水降颅压及奥氮平5 mg每日1次口服，治疗3天后患者精神异常仍无明显好转，于2018年9月9日再次行腰椎穿刺术，并对脑脊液进行检查结果见表1。最终诊断：HSE继发抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎。继续给予甲强龙500 mg每日1次静脉点滴冲击，并按序惯减量治疗，期间联合应用丙种球蛋白，患者症状逐渐好转，病情稳定后于2018年9月21日出院。出院时患者情感幼稚，记忆力差，MMSE评分27分。院外继续给予泼尼松60 mg每日1次口服，并逐渐减量。出院1个月后门诊随访，患者情感略幼稚，MMSE评分30分，于2018年10月21日复查头颅MRI示：双侧颞叶、岛叶、额叶及左侧海马T2WI、FLAIR见斑点状、斑片状高信号病灶,左侧岛叶、海马部分萎缩，双测颞叶、岛叶、额叶及左侧海马部分病灶较2018年8月17日缩小，见图2。出院3个月后门诊随访，患者基本恢复正常。出院6个月后门诊随访，患者未复查头颅MRI，于2019年2月23日行头颅CT检查示：双侧颞叶、岛叶、左侧海马仍可见斑点状、斑片状低密度影，左侧岛叶、海马部分萎缩，与2018年8月17日头颅MRI检查结果比较，双测颞叶、岛叶及左侧海马病灶明显减少，双测颞叶、岛叶及左侧海马部分病灶消失，见图3。其后患者返校工作，未诉行为等异常。

图1 患者2018年8月17日头颅MRI检查结果(A:FLAIR提示双侧额叶、颞叶及岛叶可见斑点状、斑片状高信号病灶；B：FLAIR提示左侧海马斑片状高信号病灶；C：T2WI提示双侧额叶、颞叶及岛叶可见斑片状高信号病灶；D：T2WI提示左侧海马斑片状高信号病灶；如箭头所示)

表1 不同时间患者脑脊液检查结果

图2 患者2018年10月21日头颅MRI检查结果(A:FLAIR提示双侧额叶、颞叶及岛叶额叶见斑点状、斑片状高信号病灶，左侧岛叶部分萎缩；B：FLAIR提示左侧海马斑片状高信号，海马部分萎缩；C：T2WI提示双侧额叶、颞叶及岛叶额叶见斑点状、斑片状高信号病灶，左侧岛叶部分萎缩；D：T2WI提示左侧海马斑片状高信号，海马部分萎缩；如箭头所示)

图3 患者2019年2月23日头颅CT检查结果(A：双侧额叶、颞叶及岛叶可见低密度影；B：左侧海马及岛叶可见低密度影，部分萎缩;如箭头所示)

讨 论

HSE是由HSV直接感染中枢神经系统引起的脑炎，是最常见的病毒性脑炎，表现为发热、认知及行为异常、意识障碍等。目前HSE的诊断主要依赖特征性临床表现和相关实验室检查。该患者早期血液和脑脊液检查结果提示疱疹病毒抗体和脑脊液HSV-DNA阳性及脑脊液二代测序发现HSV-1型病毒，证据充分，HSE诊断成立。抗NMDAR脑炎由Dalmau等[1]于2007年首次报道，是一种自身免疫性脑炎，其主要临床表现为精神异常、认知功能减退、癫痫发作、记忆力下降及自主神经障碍等，也可继发于病毒性脑炎等中枢神经系统(CNS)感染之后。本例患者为25岁青年女性，入院后第19天再次出现精神行为异常，相继发现脑脊液抗NMDAR抗体阳性，结合其主要临床表现为精神行为异常，符合HSE继发抗NMDAR脑炎诊断。如今越来越多的研究证明了自身免疫性脑炎与HSE相关，Schleede等[2]在对HSE的治疗中发现即使在整个疗程中应用阿昔洛韦抗病毒治疗,部分患者仍出现精神行为异常，又一次提出了病毒性脑炎可继发自身免疫性脑炎的可能。2012年Pruss等[3]在44例HSE患者血清或脑脊液中发现13例患者抗NMDAR抗体阳性，证实HSE后可继发抗NMDAR脑炎。另有研究报道，在HSE继发抗NMDAR脑炎的患者中，在HSE阶段的临床表现以癫痫多见，其次为异常运动，而抗NMDAR脑炎阶段的临床表现成人以精神症状多见,儿童以异常运动多见,且成人的预后优于儿童[4-5]，与本病例的特点相符。目前，抗NMNDAR脑炎并不少见，多发生于儿童和青年女性，抗NMDAR脑炎的青年女性患者也常伴卵巢畸胎瘤[6]，因此，抗NMDAR脑炎患者应完善妇科超声等相关检查，但本病例为青年女性，完善妇科相关检查未发现肿瘤，似乎与既往研究结果不相符。追溯抗NMDAR脑炎的病因，目前认为感染和自身免疫是CNS炎症性疾病最主要的两类病因[7]。感染会引起机体的免疫应答以对抗病原体，但免疫系统也可能由此被过度地激活、泛化，可引发针对自身神经细胞的免疫反应与攻击。始于外周的感染可以启动针对CNS的自身免疫反应，如很多抗NMDAR脑炎患者在前驱期有上呼吸道感染等病史；而始于CNS的感染，尤其是病毒感染也可诱发自身免疫性脑炎，与该病例起病特点相吻合。病毒性脑炎继发自身免疫性脑炎的病例报道越来越多，如何阻止病毒性脑炎进入自身免疫性脑炎阶段值得进一步探讨。

综上，当HSE患者出现新的或复发性神经症状时，如精神症状、癫痫等，应高度怀疑感染后自身免疫性脑炎，多次检测自身免疫性抗体的意义重大,行脑脊液或血清免疫抗体检测不可或缺，否则容易误诊。