陈晓军，曾 建

利拉鲁肽作为一种新型降糖药物，被广泛应用在T2DM患者中，除降低血糖外，它还能减轻体重，减少内脏脂肪的沉积，延缓动脉粥样硬化，改善糖尿病合并心血管疾病患者的预后[1]，近年来还被用于单纯肥胖患者的减重治疗[2]。但利拉鲁肽需要皮下注射，且价格昂贵，临床上大多数患者不能坚持长期用药。一旦停药后多数患者体重会出现快速反弹，换用传统降糖药物能控制血糖，但不能阻止体重的反弹。达格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，它通过独特的肾排糖机制发挥作用，与利拉鲁肽相似，也具有良好的降糖减重的疗效及显著心血管的获益性[3]，此外它还具有价格低廉，能口服用药的特点，刚好弥补利拉鲁肽的不足。Cai等[4]的一项Meta分析显示，两类药物具有无统计学差异的降糖减重效果。在上述研究基础上，笔者推测，对利拉鲁肽治疗12周后的超重/肥胖T2DM患者换用达格列净后能保持相同的疗效，为此，笔者设计了这项研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017-06至2019-06在我院就诊的93例经利拉鲁肽治疗刚满12周的超重/肥胖T2DM患者为研究对象。所有受试对象均符合1999年WHO关于T2DM的诊断标准，入组前应用二甲双胍+利拉鲁肽刚满12周。加利拉鲁肽治疗前患者年龄(50.8±10.3)岁，病程(3.1±1.5)年，HbA1(8.1±1.1)%，BMI(29.1±4.1)kg/m2，体重(84.3±11.6)kg，收缩压(133±12)mmHg，舒张压(86±10) mmHg。二甲双胍使用剂量均≥1500 mg/d，利拉鲁肽使用剂量≥1.2 mg/d。排除标准：1型糖尿病或其它特殊类型糖尿病；合并酮症酸中毒或急性感染；合并心、肝、肾功能不全及肿瘤；有急、慢性胰腺炎及合并使用其他影响糖代谢药物患者。本研究获武警福建总队医院伦理委员会批准，受试对象均签署知情同意书。

经过筛选共纳入患者93例，其中Lir组46例，Dap组47例。Lir组2例失访，1例中途更换方案退出，最后43例完成实验，其中男22例，女21例。Dap组1例尿路感染，1例生殖道感染经常规治疗无效退出，1例中途更换方案退出，最后44例完成实验，其中男24例，女20例。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 所有研究对象在二甲双胍+利拉鲁肽治疗11周后进行为期一周的进入期，期间继续原剂量的二甲双胍+利拉鲁肽治疗1周，并进行饮食、运动的及实验注意事项宣教，培训自我血糖、血压监测，不良事件、低血糖事件识别及正确处理。结束后根据随机数表按1∶1比例随机分到Lir组和Dap组，开始进入为期12周的临床观察。Lir组继续原剂量利拉鲁肽(诺和诺德公司)皮下注射，1次/d；Dap组换用达格列净(阿斯利康公司)10 mg，1次/d，两组均维持原有二甲双胍及降压、降脂方案不变。治疗过程中血糖低于4.4 mmol/L时，减少二甲双胍剂量直至停用，如还出现低血糖，试验终止。平时采用雅培辅理善越佳型血糖仪进行自我血糖监测，一般一周进行一次完整5点血糖监测(空腹，三餐后2 h及睡前)，有不适症状随时监测。

1.2.2 观察指标 由专人按标准法负责测量受试者治疗前后的身高、体重、血压、腰围并计算体重指数。空腹12 h取静脉血，餐后2 h血糖采用标准75 g馒头早餐。血液标本采集后即送半自动生化仪检测血糖。糖化血红蛋白测定采用高压液相法。主要观察指标为治疗前后血糖的改变，次要观察指标为治疗前后体重的改变。

2 结 果

2.1 治疗前基线资料的比较 两组年龄、性别、病程、血糖、体重、BMI、腰围、血压差异均无统计学意义，具有可比性(P>0.05，表1)。

表1 两组2型糖尿病患者治疗前基线资料的比较

2.2 治疗前后比较 利拉鲁肽及达格列净均能继续有效降低FPG、2 hPG、HbA1c、体重、BMI、收缩压、舒张压及腰围，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组2型糖尿病患者治疗前后各指标的比较

2.3 主要疗效指标变化幅度比较 治疗后，两组FBG、2hBG、HbA1c、体重、BMI、收缩压和舒张压的下降幅度差异均无统计学意义，但Dap组腰围下降幅度较少，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组2型糖尿病患者主要的疗效指标变化幅度比较

2.4 安全性评价 试验期间，两组均无低血糖发生。利拉鲁肽组3例有轻微恶心、厌食等消化道症状，均不影响继续用药。达格列净组1例尿路感染，3例生殖道感染，其中2例生殖道感染经常规治疗缓解继续用药，2例停药退出试验。

3 讨 论

利拉鲁肽和达格列净是近年新开发并在临床应用于T2DM患者的两种降糖药物，与其他降糖药物相比，它们都具有明显心血管获益的循证医学证据[1，3]。除降糖外，它们还具有减重、降压、调整血脂功能。本研究结果发现，两组治疗后的血糖、体重、BMI、腰围及血压均较治疗前下降，其中Dap组相关临床指标下降幅度与文献[5，6]报道基本一致。Mirabelli等[7]及Zhao等[8]发现，12周为利拉鲁肽治疗显效的时间，其降糖减重、降压作用至少可持续到用药后24周，与本研究结果基本一致，12周利拉鲁肽治疗后继续应用12周仍有明显降糖减重及降压效果。临床上发现，由于价格昂贵且需皮下注射，大多数患者只能坚持12周用药，故在利拉鲁肽治疗12周后能找到疗效相似且价格便宜又能口服用药的替代药物就显得很有临床价值。

此外，本研究还发现，这两种药物在降低空腹血糖、餐后2 h血糖，糖化血红蛋白、体重、体重指数、收缩压及舒张压的幅度相同，差异无统计学意义，反映出达格列净降糖、减重及降压的疗效与利拉鲁肽相同，这与Cai等[4]的Meta分析结果一致。有趣的是，相比较利拉鲁肽，达格列净在总体重下降幅度相同的情况下，腰围下降幅度明显较小，这可能与它们作用机制不同有关。利拉鲁肽通过延缓胃肠排空，抑制下丘脑饱食中枢，减少能量摄入而发挥降糖减重作用。进一步动物实验发现，利拉鲁肽可能通过GLP-1受体表达的谷氨酸能神经元调节食欲和体重[9],而在人体内，研究发现利拉鲁肽减少的体重主要是内脏脂肪，肌肉组织基本没变化[10]。而达格列净通过抑制近端肾小管葡萄糖的吸收，增加尿糖排出，具有明显渗透样利尿作用，下降的体重除脂肪外，部分可能为丢失的体液[11]。还有研究发现，达格列净能升高低密度脂蛋白胆固醇[12]，故其减少内脏脂肪的能力可能较弱，反映出来就是腰围下降幅度较小。

试验期间，两药物联合二甲双胍治疗12周均未出现低血糖反应，表现出现良好的安全性。相对利拉鲁肽皮下注射，达格列净可以口服用药，并且经过新一轮的国谈，达格列净每天一片价格仅为4.36元，更是表现出良好的经济性，这两个优势足以让大部分患者能长期坚持用药，有效弥补利拉鲁肽的临床劣势。之所以选择经利拉鲁肽规范治疗12周的超重/肥胖早期2型糖尿病患者为研究对象，而没有对两药进行头对头研究，是由于临床用药中发现利拉鲁肽对大部分早期超重/肥胖的糖尿病患者有明显抑制食欲、增加饱腹的作用，这一作用能帮助患者快速有效减少热卡的摄入，养成良好的饮食习惯。在饮食控制的基础上，再换用达格列净，具有事半功倍的效果。对早期超重/肥胖的2型糖尿病患者，在二甲双胍+利拉鲁肽治疗12周后，换用二甲双胍+达格列净，除腰围下降较少外，降糖、减重、降压的效果与原药继续治疗相同，但更具经济性和用药方便性，可以作为一种替换方案供临床医师选择，特别是对不能坚持应用利拉鲁肽的超重/肥胖T2DM患者。