戴菁 王学锋

血友病是常见的遗传性出血性疾病，分为A(HA)和B(HB)两型，其发病原因是凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因(F8)或Ⅸ(FⅨ)基因(F9)缺陷导致蛋白的合成缺陷或质的异常，或两者兼有。根据国际血友病联盟(WFH)的统计，男性HA发生率为1/5 000，HB约为HA的1/5，且疾病的发生与地域、种族无关[1]。我国人口众多，血友病患者的绝对人数较多，据中国血友病协作组统计，自我国开展血友病患者信息登记工作以来，目前共登记的HA患者例数为23 000例，HB患者为3 600例[2]。近年来，随着实验室筛查和检测方法的不断改进，对轻型血友病患者的诊断率提高，发病率有所上升。

一、血友病的发病机制

F8基因位于Xq28，全长186 kb，由26个外显子和25个内含子组成，FⅧ mRNA全长约为9 kb，编码由2 351个氨基酸残基组成的多肽链，其中包括1条19个氨基酸组成的信号肽，成熟的肽链由2 332个氨基酸以A1-A2-B-A3-C1-C2的方式排列，FⅧ蛋白分泌入血后，在血液中与血管性血友病因子(vWF)结合，以FⅧ/vWF复合物形式存在，后者可稳定FⅧ，防止其过早降解。F8基因结构庞大，且导致HA的基因突变种类繁多，其中基因内含子22倒位突变引起的FⅧ蛋白缺乏占重型HA分子发病机制的42%[3]；而内含子1倒位的发生率约占重型HA的2%～5%[4]，其余几乎每个家系都有不同的突变。目前，F8基因突变数据库报道了2 015种不同的突变[5]，包括点突变、基因缺失、基因插入、无义突变、剪接突变等，从而提示F8基因异常具有高度的异质性；中型和轻型血友病中，86%为错义突变。上海瑞金医院分别对933例有家族史的HA患者及393例散发HA患者的基因突变谱进行整理分析(图1)，各突变类型与突变数据库的报道结果类似[6]。……