子宫颈神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix，NECUC）是一类少见的原发性宫颈恶性肿瘤，组织病理学上以小细胞癌为主[1]。近10年来，NECUC 采用国际妇产科联盟（FIGO）2009老分期系统指导其临床诊治，但因其早期即可发生淋巴结转移，无法准确判断预后及指导治疗。FIGO 2018宫颈癌新分期系统[2]，纳入淋巴结转移状态，但对于是否能更好指导NECUC患者治疗及预后尚缺乏研究。本研究旨在回顾性分析NECUC患者的临床病理资料，按照FIGO 2018 新分期系统进行再分期，探讨新分期系统对治疗和预后的影响。

1 材料与方法

1.1 资料

回顾性分析2003年1月至2019年1月65例收治于重庆大学附属肿瘤医院的NECUC患者的临床病理资料，中位发病年龄为46（18～70）岁。65例患者中56例（86.1%）以阴道接触性出血或不规则出血为主要临床表现，少见症状有阴道排液等。41例患者治疗前行高危型HPV DNA 检测，其中HPV18型阳性为26例，HPV16型阳性3例、9例阳性分型不详、3例HPV阴性。

1.2 方法

1.2.1 手术 65例患者中42例行根治性手术，按照FIGO 2009分期系统，1例ⅠA1期患者行筋膜外全子宫双附件切除、41例ⅠB1～ⅡB期患者行广泛子宫切除和盆腔（或联合腹主动脉旁）淋巴清扫术。42例患者中有19例行腹腔镜手术。42例患者中20例术前行1～3个疗程新辅助化疗，其中行紫杉醇联合铂类（TP）方案化疗者15例，行依托泊苷联合顺铂（EP）方案化疗者5例。术后病理提示，32例（76.2%）子宫颈深间质受侵，20例（47.6%）淋巴血管间隙受累（LVSI），13例（30.1%）有淋巴结转移，5例（11.9%）宫旁组织受侵，1例（2.4%）阴道切缘阳性。

1.2.2 术后治疗术后42例患者中2例因无危险因素随访观察，1例拒绝治疗。38例辅助化疗，其中采用TP 化疗方案为13例、EP 化疗方案为25例，26例（68.4%）完成3～6个疗程化疗。38例患者中29例同时行辅助放疗，放射野为瘤床区及盆腔淋巴引流区，处方剂量为45～50 Gy，仅1例因治疗中发生静脉血栓及神经源性膀胱未完成放疗，1例因阴道切缘阳性补充腔内放疗2次，阴道黏膜下0.5 cm剂量为24 Gy。

1.2.3 同步放化疗 65例中16例患者行同步放化疗。体外放疗采用6MV的X线直线加速器，处方剂量为45.0～50.4 Gy，每次1.8 Gy/d，5次/周，共25～28次完成；盆腹腔肿大淋巴结同期或后期加量10.0～16.0 Gy。16例患者中3例采用盆腔四野放疗技术、6例采用三维适形放疗技术、7例采用调强放疗技术。体外放疗15次左右采用高剂量率192Ir 后装腔内放疗5～6次，A 点剂量为30.0～36.0 Gy。同步行EP 化疗方案3～6个疗程，仅2例患者因治疗不良反应重导致化疗＜3个疗程。

1.2.4 其他 65例患者中3例行EP 化疗方案3～6个疗程，4例未行任何治疗。

1.2.5 随访 采用门诊、电话随访。随访截止至2020年3月，中位随访时间为23.6（4.0～151.0）个月，无失访者。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。生存率采用Kaplan-Meier 法计算，其比较采用Log-rank 检验，采用Cox 回归模型进行多因素分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的生存及复发情况

65例NECUC患者的2年累积无进展生存（progression-free survival，PFS）率和总生存（overall survival，OS）率分别为40.5%和50.5%，中位PFS为16.7个月，中位OS为25.3个月。随访期内65例患者中38例死亡，42例出现复发转移，32例转移部位≥2个。复发转移常见的部位为肺转移26例，盆腔复发19例，肝脏或脑转移12例，淋巴结转移11例，骨转移10例，阴道复发2例，其他部位转移2例。

2.2 FIGO新老分期系统在各期别的病例数比较

结合治疗前的影像学、术后病理等将患者按照新分期系统进行再分期，65例患者中有34例（52.3%）发生分期升级，其中15例（23.1%）因肿瘤大小更改分期、17例（26.2%）因术后病理或影像学提示淋巴结转移更改分期、2例因术后病理提示宫旁组织阳性更改分期。在再分期患者中，大多数变化出现在ⅠB期（5例从ⅠB1期升为ⅠB2期，9例从ⅠB2期升为ⅠB3期）和ⅢC期（6例从ⅠB1期升为ⅢC1期，3例从ⅠB2期升为ⅢC1期，1例从ⅠB2期升为ⅢC2期，1例从ⅡA1期升为ⅢC1期，5例从ⅡB期升为ⅢC1期，1例从ⅢB期升为ⅢC1期），见图1。

2.3 患者的预后影响因素分析

单因素分析显示，患者的预后与FIGO分期、放疗、化疗及化疗疗程显著性相关（均P＜0.05），而与肿瘤大小、化疗方案选择无关（均P＞0.05），见表1。多因素分析显示，是否行放疗（HR为0.440，95%CI为0.213～0.905，P=0.026）是影响PFS的独立影响因素，新分期系统（HR为0.068，95%CI为0.013～0.325，P=0.001）及化疗疗程（HR为2.218，95%CI为1.059～4.643，P=0.035）是影响OS的独立影响因素。新老分期系统与NECUC患者的预后密切相关，新分期系统对于判断预后要优于老分期系统（图2～3）。

图1 FIGO 2009和FIGO 2018分期系统在各期别的病例数比较

3 讨论

NECUC是一类少见的原发性宫颈恶性肿瘤，占全部宫颈恶性肿瘤的1%～2%[3]。目前认为NECUC的发病与与HPV18型感染尤为密切，Alejo等[4]研究发现，NECUC中HPV18型的阳性率较其他病理类型高4倍；Castle等[5]对143篇文献中403例宫颈小细胞癌进行荟萃分析发现，HPV18型阳性占51%；本研究对41例NECUC患者行高危型HPV DNA检测显示，HPV18型阳性患者26例（63.4%），与上述报道基本一致。

NECUC治疗后易复发转移，中位复发时间＜12个月，且多为远处转移。王子毅等[6]对32例早期（FIGO 2009分期为Ⅰb～Ⅱa期）NECUC患者的研究发现，随访期内14例出现复发转移，常见的部位依次为肝脏、肺脏、骨、肾上腺和脑，中位复发时间为9个月。本研究65例NECUC患者中，42例出现复发转移，常见的部位为肺脏、盆腔、肝脏、脑等，中位复发时间为16.7个月，较上述文献报道时间稍长。

NECUC通常按照FIGO宫颈癌分期系统进行分期，FIGO 2009老分期系统是针对临床分期，即根据治疗前的临床检查结果确定分期，且分期不能因术中探查情况和术后病理结果而改变。对宫颈癌临床诊疗的大数据分析发现，临床存在FIGO分期缺失、不准确等问题[7]，而NECUC的淋巴结转移率高，常提示预后不良，因此老分期系统无法准确判断预后及指导治疗。2018年FIGO更新了宫颈癌分期系统，将影像学和术后病理中的淋巴结状态纳入FIGO 2018新分期系统，但对于是否能更好指导NECUC患者治疗及预后尚缺乏研究。Ishikawa等[8]开展的一项多中心回顾性研究中，纳入193例NECUC患者，按照新分期系统再分期后发现，Ⅲ期患者由18例增加到74例，且新分期系统对于判断NECUC患者预后要优于老分期系统。本研究按照新分期系统再分期后，Ⅲ期患者由4例增加到20例，采用Cox回归模型进行多因素生存分析显示，新分期系统是OS的独立预后影响因素，新分期系统对于判断预后要优于老分期系统，与Ishikawa等[8]研究结果一致。

表1 影响NECUC患者预后的单因素分析

表1 影响NECUC患者预后的单因素分析（续表1）

图2 FIGO 2009和FIGO 2018分期系统的PFS比较

图3 FIGO 2009和FIGO 2018分期系统的OS比较

目前，对于NECUC治疗尚未形成标准治疗方案，临床上基本参照宫颈癌分期治疗原则，并借鉴肺小细胞癌的治疗经验。美国妇科肿瘤学会（SGO）[3]和妇科癌症协会（GCIG）[9]均建议对NECUC所有期别行多模式治疗，即将手术、放疗和化疗进行组合。

对于肿瘤大小＜4 cm 且影像学未提示淋巴结肿大的早期（Ⅰ～ⅡA期）患者，建议行根治性手术，术后辅助行EP化疗方案，并可行辅助放疗，是否放疗优于根治性手术，目前研究较少。Hou 等[10]研究发现，行根治性手术和放疗的Ⅰ期（61%vs.53%，P=0.27）和Ⅱ期（48%vs.28%，P=0.308）患者的5年OS 进行比较，差异无统计学意义。研究显示，NECUC患者术后病理检查发现盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移率高达50%左右，且淋巴结转移是早期NECUC患者的不良预后因素[11]。因此，对于早期患者术前影像学评估淋巴结状态尤为重要，本研究中患者术后病理检查的淋巴结转移率为30.1%（13/42），而新分期系统中的Ⅲ期患者的2年OS仅为32.4%。因此，对疑有淋巴结转移的早期患者，不建议手术。

化疗虽在NECUC患者的治疗中占有重要地位，但一线化疗方案及疗程尚不明确。目前EP化疗方案最为常用，研究显示顺铂联合依立替康（CPT-P）[8，11]、紫杉醇联合铂类（TP）[12]方案对NECUC 亦有效。在疗程上，Pei等[13]研究显示，对于早期患者根治术后给予EP 化疗方案至少5个疗程，可延长无复发生存时间。MD安德森癌症中心也建议，对早期NECUC患者术后辅助行EP化疗方案2～4个疗程，而局部晚期患者应完成4～6个疗程[14]。本研究中，89.2%（58/65）患者行全身化疗，69.0%（40/58）患者化疗疗程≥3个，Cox回归模型多因素分析显示化疗疗程是OS的独立预后影响因素，而选择的TP化疗方案与EP化疗方案的2年PFS和OS进行比较，差异均无统计学意义。

对于局部晚期或不适合手术的NECUC患者，建议化疗联合放疗，术后辅助放疗可能提高盆腔的局部控制率。Ishikawa等[11]研究发现，对于患者的盆腔复发风险，虽术后辅助放疗较未行放疗低，但差异无统计学意义。本研究显示，是否行放疗是影响NECUC患者PFS的独立影响因素。因此，放疗可能对延长患者PFS有益。

综上所述，NECUC恶性程度高，复发、转移率高，FIGO 新分期系统对于判断预后要优于老分期系统。早期患者的术前影像学评估淋巴结状态尤为重要，足疗程的化疗及放疗可能对改善患者生存有益。目前SGO、GCIG、MD 安德森肿瘤中心等均发布了对NECUC的诊治建议，且已开展多项回顾性多中心临床研究，未来需从分子生物学角度探索其发生发展的关键靶点，为精准治疗找到方向，从而真正改善患者预后。