王庆洋， 李 明， 谭绍英， 黄军海*， 马 杰

（1. 上海理工大学，上海 200093；2. 上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 201203）

仑伐替尼是由日本卫材公司研发的一种口服多靶点络氨酸酶抑制剂[1]。2015年2月13日，美国FDA批准其用于治疗甲状腺癌，2016年5月13日，FDA批准其联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。2018年8月16日FDA获准其用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者一线治疗，2018年9月4日该药被国家药品监督管理局正式批准在国内上市。更为重要的是，该药在治疗由乙肝诱发的肝癌方面效果尤其出色，更适用于中国肝癌患者，为我国晚期肝癌患者提供新的治疗药物。仑伐替尼主要化学信息、靶点与机理见表1。

表1 仑伐替尼基本信息

1 ．仑伐替尼逆合成分析和原料1的合成

如下图1逆合成分析所示，仑伐替尼可由喹啉环（原料1）、对氨基酚（原料2）与环丙胺（原料3）三个片段合成，其中原料2与原料3是大规模生产的商业原料，本文重点综述了原料1以及终产物仑伐替尼的合成。

图1 仑伐替尼的逆合成分析

原料1的合成，图2总结了原料1的合成路线，并对合成路线进行了评述（见表2）。

图2 喹啉环1合成路线

表2 原料1的合成路线对比

如图2与表2所示，原料1有四种合成方法，本文对这四种合成方法进行了详细对比与分析。卫材公司开发的路线1，步骤过长，总收率过低，成本偏高，不适合工业化生产。董立春等[4]和Matthew M. Weiss等[5]开发的路线2与3，尽管减少了反应步骤，提高了原料1的收率，但反应过程中的功耗、成本和设备要求仍偏高。……