张丹维, 王 辉, 黎占亭

(复旦大学化学系, 上海市分子催化与功能材料重点实验室, 上海 200438)

聚合物广泛应用于人类社会各个方面. 传统聚合物通过单体线性聚合合成[1～11], 以聚乙烯、 聚酯和聚酰胺为典型代表性结构. 交联聚合物[12～16]、 超支化聚合物[17～24]和超分子聚合物[25～41]的发展极大地扩展了聚合物的结构类型. 聚合物的宏观性质在很大程度上由微观结构决定, 对聚合物微观结构的控制始终是聚合物化学研究的核心内容. 这种控制可以通过单体修饰、 掺杂和物理加工等策略实现. 其中, 通过控制单体骨架结构和聚合反应或超分子聚合过程, 实现对聚合物骨架的控制是调控聚合物性质的最有效的途径. 聚合物骨架的拓扑结构可简单分为一维、 二维和三维型结构. 线性主链聚合物属于典型的一维结构. 通过聚合物或大分子交联和超支化聚合等, 可以获得二维和三维聚合物. 这些聚合物还可以形成纳米尺度的孔径, 实现包埋客体的目的, 但目前尚无通过这一途径实现聚合物骨架有序排列的方法.

在一维聚合物合成化学取得巨大成功的背景下, 2009年瑞士化学家Schlüter等[42～44]提出合成二维聚合物(2D polymers), 作为推动合成化学发展的一类结构目标. 为与更加广义的二维材料区分[45～59], Schlüter等[44]提出二维聚合物应具有由平面单体重复成键形成的平面分子片层、 可被检测的周期性结构、 单层结构、 重复单元由强键最好是共价键连接及可分离的单层分子结构等特点. 2012年以来, Schlüter等[60]和King等[61]发展了单晶光致聚合后片层剥离和空气/水界面光致聚合2种方法, 合成了相应二维聚合物. Zhao等[62]通过三蝶烯单体的硼酸酯缩合, 合成了一类单层水溶性二维共价聚合物. 这些进展代表化学家在复杂聚合物合成方面迈上了一个新的高度. 基于超分子自组装和组装体光致聚合物, 本课题组和其他研究组[63～74]发展了构建单层二维超分子聚合物和片层型共价聚合物的方法, 为控制超分子聚合物有序性提供了一个有效手段[75～77].

早在1941年, Flory[78]就提出了三维聚合物的概念. 广义上任何聚合物都是三维聚合物, 但近年来被认为是三维聚合物的结构通常是指由多臂(3个及以上)单体在三维空间聚合形成的聚合物体系. 近20多年来, 金属有机框架(或金属配位聚合物)[79～94]和共价有机框架[95～106]作为2类重要的结晶性聚合物, 其合成和性能研究取得了巨大进展, 成为二维和三维多孔材料研究的前沿热点领域. 非结晶性的不溶性共轭多孔聚合物研究也方兴未艾[107～111], 部分作为非均相催化材料和吸附分离材料展示出优良的性能和应用前景. 但这几类材料一般不具备水溶性.

本文主要综述了近年来国内外在水溶性三维聚合物研究方面取得的进展, 包括无定形超分子聚合物, 有序的超分子有机框架(SOFs)和共价有机框架等; 最后对水溶性框架结构聚合物与非水溶性三维框架结构和聚合物的异同进行了比较, 并就未来研究方向、 功能探索和应用潜力做出展望.

1 多头基单体组装网络型超分子聚合物

简单的双头基分子可以形成三维缠绕的超分子聚合物, 而多头基单体更容易形成三维网络结构. Lehn等[112]合成了三头基吡啶二酰胺衍生物(1)和双头基三聚异氰酸衍生物(2), 二者通过2,6-二酰基吡啶和三聚尿酸片段形成互补的ADA-DAD(A=acceptor, D=donor)双三氢键二聚体, 组装形成三维网络超分子聚合物(见图1). Zhang等[113]合成了水溶性三价盐三头基分子3, 在水中其外围的萘环可以与葫芦[8]脲(CB[8])通过疏水作用形成2∶1(摩尔比)包结络合物, 即2个萘环分子在CB[8]的疏水内腔中反方向堆积形成二聚体. 这一包结模式具有很高的稳定性[114～118], 浓度较高时(摩尔比为2∶3)可以形成水溶性的超支化型超分子聚合物(见图2). 将萘环引入到卟啉外侧的吡啶上[119], 相应的吡啶盐四头基单体具有良好的水溶性, 不同分子间形成的萘环堆积二聚体进一步通过CB[8]包结稳定, 也可以形成超支化的超分子聚合物. Tian等[120]发现γ-环糊精可以在水中通过疏水作用包结2个疏水的芳香基团, 诱导形成类似的三维网络型超分子聚合物. 离子静电吸引作用结合芳环堆积作用也可以用于构筑水相三维超分子聚合物[121,122].

Fig.1 Structures of monomers 1 and 2 and the hydrogen bonding motif formed between them[112] Copyright 2002, Wiley-VCH.

Fig.2 Formation of supramolecular hyperbranched polymers in water by tritopic 3 and CB[8] throughhydrophobically driven encapsulation of CB[8] for naphthalene dimer[113] Copyright 2013, Royal Society of Chemistry.

Richert等[123]合成了四面体单体4, 在四苯甲烷内核上引入G·C核苷链(图3), 不同分子的碱基对通过氢键相互结合, 产生显著的协同性, 从而在水中形成稳定的氢键超分子网络聚合物, 导致这一离子化合物在95 ℃时就可以形成沉淀. 本课题组[124]合成了并入紫精的高水溶性正八价四面体单体5(图3). 当用锌粉将紫精还原为正离子自由基后, 仍能保持其水溶性; 但紫精正离子自由基可以通过分子间堆积作用形成一类新的网络型超分子聚合物[125～127].

Fig.3 Structure of compounds 4 and 5

2 金刚石型超分子有机框架

四面体单体4和5通过分子间氢键或疏水作用驱动形成的三维超分子聚合物的稳定性很高. 在高浓度下, 单体5还原形成的自由基正离子衍生物在水中可以形成粒径大于100 nm的聚集体[124]. 但由于单体的结构柔性特征和非共价键相互作用力的动态性, 这些三维超分子聚合物均不能产生可以观测到的有序性. 理论上, 这些网络型的自组装结构都具有不同的空穴,可以包埋附加的客体, 但这一性能目前尚待研究. 利用CB[8]包结芳香堆积二聚体[116～120], 一方面可以进一步提高相应二聚体的结合稳定性, 另一方面也可以降低非共价键作用力的动态特征. 基于上述推测, 2013年, 本课题组[63]采用刚性共平面的水溶性三臂单体和CB[8]组装形成了单层的二维SOF. 在此基础上, 我们[128]合成了四面体单体6a(图4), 其外侧带有4个疏水的4-苯基吡啶正离子, 通过CB[8]对该芳香片段二聚体的1∶2包结作用, 构筑了第一个水溶性的空穴型三维金刚石型的超分子有机框架SOF-1[图5(A)]. SOF-1在水中的周期性结构特征通过同步辐射X射线散射和衍射实验得以验证[图5(B)～(D)]. 这一均相框架结构在水中可以形成200 nm的粒径, 具有约2.2 nm的孔径, 作为一类新的均相空穴型正离子聚电解质, SOF-1可以在水相中高效吸附负离子型的染料、 药物、 肽、 核酸及树枝状分子等. SOF-1由2个单体在沸水中共组装制备, 体系冷却到室温后其仍能保持均相水溶性, 稀释后在数天内能保持其纳米粒径. 因此, SOF-1是一个典型的非平衡态组装体, 通过2个高浓度的单体共组装形成, 在低浓度下能垒较高, 因此能避免快速解聚, 这一特征是后续开展其药物输送功能研究的关键.

在单体外侧引入不同的官能团, 相应的单体均可与CB[8]组装形成类似的SOF结构. 化合物6b～6f (图4)与CB[8]以摩尔比1∶2混合可形成SOF-2～SOF-6[129]. 这些水溶性超分子有机框架结构材料也具有2.2 nm的孔径, SOF-2～SOF-5可以通过静电吸引作用高效吸附双羧基负离子型抗肿瘤药物培美曲塞[129], 通过疏水作用吸附中性抗肿瘤药物阿霉素[130]. 透析实验结果表明, 在生理介质(pH=7.4)中, 60 h内SOF能够保留>96%的药物; 而在弱酸性介质(pH=4.5)中, 8 h内有超过70%的药物流失. 利用这一差异, 实现了这些框架结构材料对培美曲塞和阿霉素的输送, 即在血液循环中保持对药物的吸附, 利用其纳米粒尺度效应克服多药耐药性乳腺癌细胞MCF-7/Adr的屏蔽, 实现弱酸性肿瘤微环境中的药物释放. 小鼠实验结果表明, 这一输送可以提高2种药物的抗肿瘤活性. 对于负离子型的培美曲塞, 在弱酸性介质中双羧基负离子质子化, 使其与SOF的静电吸引作用消失. 而中性的阿霉素的氨基在弱酸性介质中可以被质子化, 不仅降低了其疏水性, 而且产生了静电排斥作用. 因此, SOF对2种药物的负载表现出pH依赖性.

发展简单有效的方法把短链核酸输送到疾病细胞内是实现其生物功能的前提之一. 作为典型的正离子型超分子聚电解质, SOF-1～ SOF-6还可以吸附和输送负离子型的短链单股和双股DNA(21, 23和58个碱基)[131]. 由异喹啉衍生物单体7(图4)形成的SOF-7也可以实现相同的目的, 尽管SOF-7的孔径相对较小, 仅约为2.0 nm. 流式细胞实验结果揭示, 固定相同载体量, 在126组实验中有98组输送效率超过商品试剂Lipo2000, 表明此类水溶性空穴载体的有效性.

Fig.4 Structures of compounds 6—11 and photosensitizer ruthenium complexesRu(BPY)2(BDC) and Na4Ru(BDC)3

由化合物6f与CB[8]组装成的超分子框架结构SOF-6具有很好的水溶性, 在水中其醛基可以与化合物11(图4)反应形成腙键, 从而将光敏剂[Ru(BPY)3]2+引入到空腔内部[145]. 这种后修饰的超分子有机框架在乙腈等有机溶剂中不溶解, 因此可以作为非均相光敏剂实现叠氮化合物的光诱导还原制备胺类化合物, 并能够实现超过10次的循环使用.

3 超分子-金属有机框架和超分子-共价-金属有机框架

目前报道的金属有机框架均为固相孔结构, 而上述基于四面体单体形成的超分子有机框架均具有较高的水溶性. 为发展新的水溶性的杂化多孔结构, 2016年, 本课题组[146]合成了六臂钌络合物12(图5). 其与CB[8]的摩尔比1∶3混合体系在水中可以组装成以金属络合物为节点的立方型超分子-金属有机框架SMOF-1, 此结构可以认为是超分子有机框架与金属有机框架的杂交结构(图6). 这一均相水溶性的SMOF-1的孔径为1.5 nm, 其溶液相有序性可由X射线小角散射(SAXS)和X射线衍射(XRD)实验证实. SMOF-1作为正离子型有序孔材料, 可以吸附富集Wells-Dawson型的负离子杂多酸, 并且一个立方穴选择性地吸附一个杂多酸负离子. 在500 nm可见光照射下, 其节点[Ru(bpy)3]2被激发, 传输电子给富集到其空穴内部的杂多酸, 由此催化质子的还原而产生氢气. 该质子还原反应可以在水中以均相方式进行, 也可以在有机溶剂中以非均相形式进行. SMOF-1不溶于乙腈, 在可见光诱导下可以作为光敏剂, 催化以Hantzsch酯为还原剂的不同类型的叠氮化合物还原形成胺类产物的反应[147].

Fig.5 Structures of compounds 12—16

Fig.6 3D Periodic SOF-1 formed by tetrahedral monomer 6 and CB[8](A), synchrotron small-angle X-ray scattering profile of the solution of SOF-1 in water([CB[8]]=4 mmol/L)(B), synchrotron X-ray diffraction profile of the solution dSOF-1 in water([CB[8]]=4 mmol/L)(C) and 2D synchrotron X-ray scattering profile of solid SOF-1(D)[128]Copyright 2014, Springer Nature.

化合物13(0.5 mmol/L)与化合物14以摩尔比1∶6在水中反应可以通过形成6个腙键形成六臂络合物15(图5), 但产率仅为4.3%[148]; 在反应体系中加入CB[8](1.5 mmol/L), 核磁共振(1H NMR)表征结果表明化合物13与化合物14可以进一步反应定量转化为络合物15. 同步辐射XRD和SAXS实验表明, 络合物15可与CB[8]组装形成新的水溶性的有序框架结构MCSOF-1, 从而促进腙键的形成. MCSOF-1同时具备金属有机框架MOF、 共价有机框架COF和SOF的结构特征, 可认为是三者的杂交体系, 但其保持了SOF的水溶性特征. 分子结构模拟结果表明, MCSOF-1具有1.6 nm的孔径, 也可以富集负离子型的杂多酸, 其处于节点的钌络合物作为光敏剂, 在可见光诱导下激发, 通过电子转移实现均相和非均相的杂多酸催化的质子还原产生氢气.

4 水溶性共价有机框架

共价有机框架作为一类结晶性的空穴型聚合物近年来受到越来越多的关注. 早期研究多以亚胺和硼酸酯等可逆共价键构筑此类结构. 近年来, 已有文献[150～156]报道成功利用可逆性较低的共价键, 但构建水溶性的共价有机框架结构研究仍是一个尚未探索的课题. 本课题组[157]最近设计合成了水溶性化合物17(图7), 其外侧苯乙烯吡啶盐片段的分子间堆积二聚体可以通过CB[8]包结, 构建水溶性的超分子有机框架SOF-11, 其孔径约为3.5 nm. SOF-11在避光条件下可以稳定放置. 在可见光照射下, 被CB[8]包结的乙烯基团很快发生分子间2+2环加成反应, 形成环丁烷[158], 构筑了第一个水溶性的共价有机框架sCOF-1. SAXS实验证实, SOF-11的液相结构有序性通过CB[8]受限的环加成反应传递到sCOF-1. SOF-11也可以发生类似的2+2环加成反应, 形成水溶性的交联多孔聚合物POP-1. 但聚合物POP-1不具备孔有序性. sCOF-1和POP-1均可富集上述铑络合物光敏剂(图4)和负离子杂多酸催化剂, 从而促进铑络合物光敏体系催化可见光诱导质子还原产生氢气. 对比实验表明, sCOF-1的促进效应明显高于POP-1, 表明其有序结构更有利于光敏剂与催化剂之间的电子转移和对质子还原的催化. sCOF-1和POP-1在加热条件下不发生环己烷的分解, 表明这类多孔聚合物结构具有良好的稳定性. sCOF-1还能够耐强酸(盐酸)和强碱(氢氧化钠), 而POP-1在强酸和强碱介质中解聚, 表明sCOF-1中CB[8]仍包结环己烷, 从而起到保护作用. 上述超分子有机框架的CB[8]包结模式也代表了一类三维有序拟轮烷自组装结构, 而sCOF-1的CB[8]通过不可逆共价键锁定在骨架连接链上, 则可以看作一类新的轮烷型聚合物结构.

Fig.7 Schematic representation of the formation of SOF-11 from compound 17 and CB[8] and subsequent synthesis of sCOF-1 and its promotion of visible light-induced reduction of protons into H2 through enrichment of POM catalysts and Ru2+-complex photosensitizers[157]Copyright 2013, American Chemical Society.

5 总结与展望

长期以来, 有序三维多孔材料的研究一直围绕固态材料展开. 近年来, 在金属有机框架和共价有机框架等领域的研究极大地扩展了化学家对孔结构的认知, 也为各种高等材料的发展提供了新的平台. 尽管早在20世纪40年代, Flory就提出研究三维聚合物, 但有关这类聚合物的研究主要集中于共价有机框架和各种共轭多孔聚合物等固相结构. 基于水相自组装原理构建的超分子有机框架及由此衍生的有序多孔结构, 将有序孔材料研究从固相扩展到水相或均相, 也首次实现了超分子聚合物骨架在二维和三维空间的有序排列, 并在超分子组装和结晶性固相孔材料研究之间构建了一座桥梁. 作为水溶性有序纳米孔材料, 超分子有机框架结构具有一些独特的性质. 如对客体的吸附和富集快速且可逆, 内穴整体具有输送特征, 而正离子基团的引入又赋予了水溶性, 可以受离子静电吸引作用和疏水作用驱动吸附富集负离子型药物和中性疏水药物, 从而实现对药物和生物活性分子的原位负载, 避免了脂质体技术负载的包埋和分离过程, 一个结构即可实现对不同药物的负载, 具有发展为平台型载体的潜力, 不会造成体内积累, 理论上在体内可以通过排泄快速去除. 另外, 超分子有机框架主要由一个多臂单体和CB[8]组装形成, 与脂质体相比成分简单、 稳定性高, 可以长期室温保存, 作为框架型纳米粒可以避免脂质体受挤压爆裂的缺点, 而通过浓度控制又可以实现类似脂质体的纳米粒尺度, 因此作为药物输送材料值得进一步深入研究. 为进一步发展超分子有机框架的药物输送功能[159], 未来有几个方面需要重点关注. 作为载体, 使用量永远会远高于输送的药物, 筛选发现低毒性的超分子有机框架是探索其应用前景的关键[160]. CB[8]的包结提供了足够高的稳定性, 但CB[8]分子水溶性极低, 应该用生物相容性的环糊精替代, 发展省去CB[8]的构建水溶性有机框架结构的方法等[161], 都值得进一步探索. 目前, 所有多臂单体均为正离子型分子, 引入负离子保证其高度水溶性, 将有可能实现正离子型药物吸附、 富集和输送. 载体在实现输送功能后, 进一步释放药物是实现疾病治疗的一个关键因素. 因此, 发展特殊微环境响应的超分子有机框架解聚和药物释放方法将是未来研究的一个重点.