王娟，许浩博，张海鹏，陈纪林，乔树宾，胡奉环，杨伟宪，袁建松，刘蓉，崔锦钢，郭超，段欣

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率在我国呈持续增长趋势，其高致残率及高致死率给社会及家庭带来沉重的负担[1]。随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）水平的提高及相关器械技术的改进，介入并发症和术后不良心血管事件已显著减少，但仍有相当部分的冠心病患者在远期接受再次血运重建治疗，其中冠状动脉粥样硬化进展所引起的管腔狭窄是主要原因之一[2-3]。研究显示，冠状动脉粥样硬化斑块可在1～2年甚至数月内发生快速进展，是引起急性心血管事件的重要原因之一，且常具有不可预料性[4]。因此，研究冠状动脉病变快速进展的影响因素，对预防未来心血管事件的发生至关重要。近年来，冠心病发病年龄日益年轻化[5-6]。年轻患者与老年患者相比，吸烟和血脂异常更为常见[7-8]。同时，与老年患者相比，年轻冠心病患者接受PCI的手术成功率更高，远期不良心血管事件发生率更低[9-10]。然而，研究显示老年冠心病患者发生临床不良心血管事件主要与更多的内科合并症如糖尿病、肾功能不全、肿瘤等有关[11]，年龄本身对冠状动脉病变快速进展及其临床结局的影响目前仍不清楚。因此，本研究探讨年龄对冠状动脉非靶病变快速进展和血运重建的影响，为不同年龄阶段冠心病患者的防治提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性分析了中国医学科学院阜外医院自2010年1月至2014年9月间，接受连续两次冠状动脉造影检查的冠心病患者共1 607例。第一次冠状动脉造影检查时患者同期接受罪犯病变或靶病变介入治疗。记录第一次造影时所有患者的冠状动脉非靶病变。有347例患者在第一次冠状动脉造影检查时未发现冠状动脉非靶病变，2例患者在第一次冠状动脉造影检查前接受了冠状动脉旁路移植术，3例患者合并活动性肿瘤无法长期接受抗血小板治疗，除外以上352例患者，本研究共纳入1 255例患者进行分析。排除标准：所有入选患者均无严重的心脏瓣膜病，无严重的心脏传导系统阻滞，无恶性心律失常和严重的肝肾功能不全。

分组：将1 255例患者根据年龄分为三组，青年组（年龄＜45岁，n=94）、中年组（45岁≤年龄＜65岁，n=847）和老年组（年龄≥65岁，n=314）。

所有患者在第一次造影检查后都接受了标准的药物治疗包括：阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物，钙拮抗剂和口服硝酸酯类药物等。收集患者的基线临床资料、非靶病变特征及两次住院的化验检查结果。所有冠状动脉造影结果均由2名独立且不参与手术的技师进行分析。

1.2 冠状动脉造影和冠状动脉定量分析

所有患者在第一次冠状动脉造影时，由介入医生决定是否行PCI及PCI策略。通过定量冠状动脉造影（QCA）测量非靶病变数据，包括病变长度、参照血管直径、最小管腔直径、直径狭窄率等参数。通过比较两次QCA结果评估冠状动脉非靶病变快速进展。冠状动脉造影影像均来自于同一体位且由两名独立且不参与手术的技师进行定量分析。病变节段的测量均在左心室舒张末期进行。

1.3 冠状动脉非靶病变及病变快速进展的定义

冠状动脉非靶病变定义为不引起缺血相关症状或冠状动脉功能学检测无缺血相关阳性结果的轻度或中度狭窄的原位冠状动脉病变。定义QCA测量所得狭窄率介于30%～70%的病变为中度狭窄，狭窄率小于30%的病变为轻度狭窄。其中位于左主干的非靶病变的狭窄率小于50%。非靶病变快速进展的定义为：冠状动脉造影随访时中度狭窄病变的直径狭窄率进展10%以上或轻度狭窄病变的直径狭窄率进展30%以上或病变进展至完全闭塞。如患者有2处及以上冠状动脉非靶病变，其中任一非靶病变出现快速进展，即认为该患者存在快速进展。本研究终点为第二次冠状动脉造影检查时非靶病变快速进展和非靶病变血运重建。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。本研究数据包括连续变量和分类变量。连续变量采用均数±标准差表示，分类变量用百分比描述。应用Kolmogorov-Smirnov检验对连续变量进行正态性检验。三组间符合正态分布的连续变量比较采用ANOVA检验，不符合正态分布的连续变量间的比较使用Mann-Whitney U检验，三组间分类变量的比较采用卡方检验。使用Cox回归模型进行多因素分析。纳入分析模型中的变量为单因素分析P值＜0.15或P值＞0.15但认为有临床意义的变量，本研究校正变量为性别、吸烟史、高血压、高脂血症、糖尿病、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、多支血管病变、糖化血红蛋白和低密度脂蛋白胆固醇等。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床资料比较（表1）

青年组、中年组男性患者比例明显高于老年组[94.7%（89/94）vs.81.9%（694/847） vs.70.7%（220/314），P＜0.001]，体重指数更高[（28.0±4.9）kg/m2vs.（26.5±3.2）kg/m2vs.（25.4±3.0）kg/m2，P＜0.001]，既往吸烟史比例更高[71.3%（67/94） vs.68.9%（584/847） vs.55.1%（173/314），P＜0.001]和首诊为STEMI的患者比例更高[27.7%（26/94） vs.14.5%（123/847）vs.6.7%（21/314），P＜0.001]；而青年组、中年组合并糖尿病、外周血管疾病及既往PCI史的患者比例均明显低于老年组（P均＜0.05），差异均有统计学意义。

表1 三组患者的临床资料比较（±s）

表1 三组患者的临床资料比较（±s）

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死

2.2 三组患者两次实验室检查结果（表2）

（1）基线实验室检查：青年组、中年组基线白细胞计数、血小板计数、总胆固醇、甘油三酯水平明显高于老年组（P＜0.05），而血沉、N末端B型利钠肽原水平低于老年组（P＜0.05），差异均有统计学意义。（2）随访时实验室检查：青年组、中年组的白细胞计数、血小板计数、总胆固醇、甘油三酯水平仍高于老年组，而血沉、N末端B型利钠肽原、糖化血红蛋白水平低于老年组（P均＜0.05）。三组患者的多支血管病变比例差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 三组患者两次实验室检查结果比较（±s）

表2 三组患者两次实验室检查结果比较（±s）

2.3 三组患者冠状动脉非靶病变特征和定量冠状动脉造影结果（表3）

青年组、中年组和老年组患者中记录到冠状动脉非靶病变分别为116、1 124和430个。老年组中钙化病变比例较中年组和青年组高[9.5%（41/430）vs.6.4%（72/1 124） vs.3.4%（4/116），P=0.029]。三组患者非靶病变在病变分布、病变位置、病变分型、病变范围及其他病变特征方面差异无统计学意义（P均＞0.05）。QCA分析显示，除基线中年组病变长度数值较大外，余测量结果在基线和随访时差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.4 三组患者的非靶病变相关临床结局（表4）

所有患者均在2年内完成两次冠状动脉造影检查，平均间隔时间14.8个月。三组患者的平均冠状动脉造影间隔时间差异无统计学意义。通过对比两次QCA数据发现：（1）在病变水平比较，青年组非靶病变快速进展的比例显著高于中年组、老年组[20.7%（24/116） vs.15.6%（175/1 124） vs.12.1%（52/430），P=0.048]；三组患者冠状动脉非靶病变接受血运重建的比例差异无统计学意义 [12.1%（14/116） vs.12.6%（142/1 124） vs.8.8%（38/430），P=0.111]。（2）在患者水平比较，虽然青年组出现非靶病变快速进展的患者比例高于中年组、老年组患者，但差异无统计学意义 [25.5%（24/94） vs.19.4%（164/847） vs.16.2%（51/314），P=0.121]。（3）三组患者在非靶病变血运重建（P=0.253），非靶病变相关心肌梗死（P=0.836）和全部心肌梗死（P=0.398）方面差异无统计学意义。

2.5 病变快速进展的独立影响因素（表5）

以非靶病变快速进展为终点的多因素Cox分析结果显示，年龄（HR=0.984，95%CI：0.970～0.997，P=0.019）、高血压（HR=0.747，95%CI：0.570～0.981，P=0.036）和STEMI（HR=1.422，95%CI：1.003～2.016，P=0.048）为非靶病变快速进展的独立影响因素。

表3 三组患者冠状动脉非靶病变特征和QCA结果（±s）

表3 三组患者冠状动脉非靶病变特征和QCA结果（±s）

注：LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠状动脉；DIA/OM：对角支/钝缘支；QCA：定量冠状动脉造影。-：无需统计检验

表4 三组患者的非靶病变相关临床结局

表5 非靶病变快速进展的独立影响因素

2.6 年龄因素与非靶病变快速进展的多因素Cox分析（表6）

在校正性别、吸烟史、糖尿病、高血压、高脂血症、STEMI、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、多支血管病变等因素后对年龄分组变量进行分析如表6所示，老年组患者出现非靶病变快速进展的风险显著低于青年组患者（HR=0.593，95%CI：0.354～0.993，P=0.047）。

表6 年龄因素与病变快速进展的多因素Cox分析

3 讨论

冠状动脉非靶病变快速进展是冠心病患者发生临床不良心血管事件的重要原因之一。本研究根据年龄将患者分为青年组、中年组和老年组，比较不同年龄组冠心病患者临床特征和非靶病变特点，探讨年龄对冠状动脉非靶病变快速进展的影响，为减少冠状动脉病变快速进展所引起的不良临床事件提供了思路。

对于冠状动脉病变快速进展目前仍缺少明确的定义，一般认为冠状动脉粥样硬化是一种持续多年的慢性疾病过程，但其可在1～2年甚至数月内快速进展，既往多项研究也把这一时间段内发生的病变进展认为是快速进展[12-14]。在本研究中，所有患者均在2年内完成两次造影检查，平均间隔时间为14.8个月，因此认为此时间段内发生的病变进展为快速进展。

既往研究显示，高龄冠心病患者预后往往不佳。Newell等[15]的研究显示，即使老年STEMI患者与年轻STEMI患者在接受再灌注治疗的时间上无差异，高龄仍是STEMI患者院内死亡和5年死亡率的独立危险因素。此外，老年患者常合并冠状动脉慢性闭塞病变，病变钙化更重，开通成功率低，有更高的介入相关并发症[16]。来自于中国人群的研究也显示，即使置入新一代生物涂层可降解支架，老年（≥65岁）冠心病患者的术后1年净临床不良事件、全因死亡、心肌梗死发生率显著高于非老年患者[17]。但老年冠心病患者预后不佳多与内科合并症密切相关，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、慢性肾脏病、肿瘤等[10-11]。且有研究报道，高龄不是冠心病患者发生缺血相关靶病变血运重建的危险因素[9，18]。因此，老年冠心病患者的临床不良预后可能与病变以外的因素相关，而年龄对冠状动脉非靶病变的影响目前仍不明确。

在本研究中，老年组与青年组相比，在病变水平和患者水平非靶病变快速进展的比例都更低，提示老年冠心病患者的非靶病变相关临床预后更好。三组患者在非靶病变血运重建和病变相关心肌梗死的发生率上差异无统计学意义。多因素Cox分析结果也提示年龄是病变快速进展的独立预测因素，且老年组（年龄≥65岁）患者发生病变快速进展的风险较青年组（年龄＜45岁）更低，这与既往Li等[19]的研究结果相符。在Li等[19]的研究中，年龄＜45岁与年龄≥45岁的冠心病患者相比，其冠状动脉病变进展更迅速。本研究与之相比，扩大了样本量且将年龄进一步分为青年、中年和老年三组，探讨了不同年龄段患者冠状动脉病变快速进展的风险。此外，Li等[19]研究中并未阐述年龄对非靶病变血运重建和病变相关心肌梗死等临床结局方面的影响。而在本研究中，虽然青年组病变快速进展的比例更高，但三组患者在非靶病变血运重建和病变相关心肌梗死方面差异无统计学意义。可能有以下原因：首先，本文研究对象为轻中度狭窄的冠状动脉非靶病变患者，平均狭窄率＜40%，即使病变发生快速进展，其导致严重心肌缺血的比例仍然较低。其次，本研究随访时间相对较短，观察到的病变快速进展多发生在早期，故而在血运重建和心肌梗死方面无明显差异。通过延长随访时间，可能在非靶病变其他临床结局方面得到显著差异。

青年患者病变快速进展风险高与其自身临床特点有关。既往研究显示STEMI是非靶病变进展的独立预测因素，与本研究结果相符，且在本研究中，青年组患者合并STEMI比例更高，支持这一结论[20-21]。急性心肌梗死后常出现冠状动脉病变快速进展。Guazzi等[21]发现，急性心肌梗死后一个月，23例患者中有16例出现病变快速进展，而在23例稳定性心绞痛患者中仅2例出现快速进展。Hawranek等[22]对154例急性心肌梗死患者在12个月后进行冠状动脉造影随访发现，超过60%的患者有冠状动脉动脉粥样硬化斑块快速进展。此外，吸烟可能是年轻患者病变快速进展的另一个因素。研究显示吸烟不仅能增加冠心病的罹患风险，而且能增加已知冠心病患者的心脏不良事件[23-24]。吸烟能促进动脉粥样硬化斑块的形成，加速粥样硬化进展，且即使戒烟后，其带来的心血管疾病风险仍持续存在[25-26]。本研究中年轻患者总胆固醇和甘油三酯水平较高，可能也是病变快速进展的原因之一[27]。有研究显示，血脂异常增加年轻初发心肌梗死患者的再发心肌梗死风险，且是长期预后不佳的独立危险因素[28]。

本研究尚存在以下局限性。第一，QCA仅能评估冠状动脉狭窄程度，不能对斑块负荷、血管重构及易损斑块等方面进行评估。未来可将QCA与血管腔内影像学检查等技术结合，发挥各自的优点，对斑块快速进展进行进一步分析。第二，本研究为回顾性单中心研究，样本量相对较小，尚需进一步扩大样本量和进行多中心研究。第三，本研究未得出临床心血管事件上的差异性结果，需进行更长时间的随访。

综上所述，年龄是冠状动脉非靶病变快速进展的独立影响因素，年轻（年龄＜45岁）冠心病患者发生病变快速进展的风险显著高于老年（年龄≥65岁）冠心病患者。对于年轻冠心病患者应该更加严格的控制吸烟、血脂异常等冠心病危险因素，警惕病变快速进展所引起的不良心血管事件。