周秀娟 袁国琴 邵礼仙

肺癌的发生率逐年攀升，是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤[1]。目前对于早期非小细胞肺癌仍以手术治疗为主。然而随着人口年龄结构老龄化及环境因素的影响，慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）的发病率居高不下，肺癌人群中COPD发生率可高达71.6%[2]。术后由于肺容积减小、手术创伤及应激，可使COPD患者心肺功能和运动耐量进一步降低，引起术后并发症及术后死亡率增加[3]。肺部康复训练（pulmonary rehabilita-tion，PR）通过对呼吸模式、肌肉耐力及强度等综合性训练，改善患者肺功能及运动耐力[4]。大量研究发现PR可明显改善肺癌患者肺功能及降低术后并发症发生率[5-7]。但有关肺癌合并COPD的特定病例分析报道较少，本文旨在对国内外相关文献进行Meta分析，进一步阐述PR对肺癌合并COPD患者围手术期的影响。

1 资料和方法

1.1 文献选取 检索截止至2019年6月30日前发表的所有PR对肺癌合并COPD患者围手术期影响的相关文献。通过计算机检索电子数据库，检索范围包括PubMed、EMBASE、MEDLINE、Cochrane 、CNKI及万方数据库。应用主题词和自由词相结合的方法进行搜索。检索词有“preoperative/before operation/pulmonary rehabilitation/rehabilitative treatment/thoracic surgery、lung cancer/lung neoplasms/lung tumor/lung resection；术前、肺康复/肺部功能锻炼/呼吸康复/呼吸训练/呼吸功能训练/运动训练、肺癌/肺部肿瘤/肺叶切除”。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：（1）研究对象：未行放化疗的择期肺癌手术且合并COPD患者；（2）研究方法：所有研究类型的相关文献均可纳入；（3）干预措施：试验组术前采用肺康复干预，其中包括呼吸训练、运动耐力训练及力量训练；（4）观察指标：术前肺功能变化，包括用力肺活量（forced vital capacity,FVC），第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second,FEV1），一氧化碳弥散量/肺泡通气量（diffusion lung capacity for carbon monoxide/alveolar ventilation,DLCO/VA）、6min步行试验（six minute walking test,6MWT），术后住院时间，术后肺部并发症发生率，术后死亡率。排除标准：（1）研究人群未明确是否合并COPD；（2）采用了术后PR；（3）文献无法从原文或作者中提取可用数据或者无全文。由2名评价员独立筛选检索到的文献，决定是否纳入。如意见不统一，由双方讨论决定。

1.3 纳入文献质量评估 2名评价员根据Cochrane评价员手册对纳入的队列研究及类实验研究采用Newcastle-Ottawa量表进行质量评价[8]，在此量表中除了“可比性”最高可获得2分外，符合其他7项指标均可获得1分，评价结果中得分越高表示文献质量越高。按照Cochrane Handbook（5.1.0）质量评价标准对纳入的随机对照研究（randomized controlled trial,RCT）进行文献质量评价，其质量等级为A级；如果部分符合上述质量标准，发生偏倚可能性中度，其质量等级为B级；完全不符合，发生偏倚可能性最高，其质量等级为C级[8]。

1.4 统计学处理 采用Stata 11.0统计软件，计数资料用比值比（OR）表示，计量资料以加权均数差值（WMD）及95%CI表示。统计学异质性采用I2及Q检验评估，若P＜0.05或I2＞50%，则表明异质性较大，采用随机模型分析，否则使用固定模型，并使用亚组分析及敏感性分析查找异质性来源。发表偏倚采用漏斗图及Egger’s检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献 共检索到相关文献201篇。仔细阅读题目及摘要后，初筛出有关术前PR对肺癌患者围手术期影响的文献102篇，进一步阅读后筛选出文献24篇，逐步排除无法获取数据的文献7篇，最终纳入Meta分析17篇[9-25]。17篇文献中包括类实验研究 4 篇[10-11，14-15]，回顾性队列研究 5 篇[9，16，22-24]，前瞻性队列研究 8 篇[12-13，17-21，25]，总样本量为 1 336 例。纳入文献的基本资料见表1。

2.2 纳入文献偏倚风险评价 纳入文献的质量评价见表1。纳入的17项研究中有9篇为非RCT，仅1项研究提供了随访数据[16]，文献总体质量欠佳。8篇RCT中 7 篇介绍了具体随机分组方法[12-13，17-20，25]，有 3 项研究[16，20，25]介绍了分配隐藏的方法；研究中没有失访或退出病例，有2项研究有随访数据[16，18]，其中Divisi等[16]研究中随访时间长达（30±3）个月。

2.3 Meta分析结果 所有合并分析中Egger’s检验未发现明显发表偏倚（均P＞0.05），漏斗图分布基本对称。

2.3.1 PR 对术前肺功能影响 （1）FVC：11 项研究[9-10，12，15-18，23-25]分析了 PR 对患者术前 FVC 的影响，合并后结果显示PR使FVC明显升高（WMD=0.29，95%CI：0.18～0.40，P＜0.01），各研究之间有中等程度的异质性（I2=13.3%，P＜0.05），见图 1。（2）FEV1：12 项研究[9-12，14-17，20，23-25]分析了 PR 对患者术前 FEV1的影响，合并后结果显示PR使 FEV1明显升高（WMD=0.19，95%CI：0.14～0.25，P＜0.01），各研究间未见明显异质性（I2=31%，P ＞0.05），见图 2。（3）DLCO/VA：4 项研究[9，11-12，17]分析了 PR 对术前 DLCO/VA 的影响，合并结果未发现PR前后对患者术前DLCO/VA的影响（P＜0.05）。

2.3.2 PR对术前运动耐力影响 10项研究[10，12，14-16，18，20-21，23，25]分析了 PR 对患者术前 6MWT的影响，合并分析后结果显示PR可明显增加6MWT距离（WMD=91.35，95%CI：83.49～99.21，P＜0.01），各研究间有明显异质性（I2=91%，P＜0.01)。

表1 纳入文献的基本资料及文献质量

图1 肺康复后术前FVC合并结果

图2 肺康复后术前FEV1合并结果

2.3.3 PR对术后结局指标的影响 （1）术后住院时间：9 项研究分析了术后住院时间[9，12-13，17-18，20-23]，合并后结果显示与对照组相比，术前PR的术后住院时间明显缩短，差异具有统计学意义（WMD=-2.52，95%CI：-3.84～-1.19，P＜0.01）。各研究间无明显异质性（I2=14%，P ＞0.05），见图 3。（2）术后肺部并发症发生率：9 项研究分析了术后住院时间[9，12-13，17，19-23]，合并后结果显示与对照组相比，术前PR组的术后肺部并发症发生率明显降低，且具有统计学意义（OR=0.42，95%CI：0.29～0.62，P＜0.01）。各研究间无异质性（I2=0%，P ＞0.05），见图4。（3）术后死亡率：仅2项研究报道术后有死亡病例[17，20]，无合并分析意义。

图3 肺康复对患者术后住院时间影响合并分析结果

3 讨论

PR是一项多学科综合干预的措施，包括呼吸机训练、运动耐力训练、相关健康宣教等可以让患者在心肺功能达到最完美的状态下接受肺部手术治疗。目前大量循证医学的证据表明PR可明显改善患者肺功能及运动耐力[26-28]，降低围手术期并发症及减少住院时间。但是PR对于肺癌合并COPD患者的影响尚不明确，本文通过纳入17项研究合并分析发现，PR可明显改善肺癌合并COPD患者围手术期肺功能、增加患者运动耐力、降低患者术后肺部并发症及减少术后住院时间。本文肺功能合并指标包括FVC、FEV1、DLCO/VA，合并结果显示PR可明显升高术前FVC及FEV1，这可能与术前PR使得肺毛细血管开放和肺血流增加，肺血流速度加快有关。此外PR可以改善肺通气及血流比，增加肺弥散及氧交换能力。但 3 项研究[11，18，29]均未发现PR组肺癌合并COPD患者肺功能明显改善，然而3项研究样本量均较少，样本间基础数据欠均衡，影响分析结果的准确性。此外，合并结果未发现PR对术前DLCO/VA有相关影响，与Sekine[9]及Fang等[17]研究结果一致，这可能由于COPD患者肺部通气组织结构基本正常，因此DLCO下降不明显。

大量研究显示，术前PR可明显增加患者运动耐力[10-11，15-17，23，25]，本文通过对 8 项研究进行合并分析，发现肺癌合并COPD患者经过短期PR后，术前6MWT距离明显增加。Cote等[30]通过对365例COPD患者进行长期随访发现，6MWT距离＞350m的患者中，65%的患者生存期＞67个月，明显高于6MWT距离≤350m的患者（39%）。Ginsburg等[31]发现当峰值摄氧量（peak oxygen consumption，VO2peak）＜50%最大摄氧量，且6MWT距离≤300m时术后肺部并发症明显增加。

图4 肺康复对患者术后肺部并发症合并分析结果

COPD可明显增加肺癌术后肺部并发症的发生率[32-33]。Saito等[22]通过对116例肺癌合并COPD患者进行回顾性分析发现非PR组肺部并发症（20%）明显高于PR组（5.9%），并建议即使COPD一级的患者均应施行术前PR。术后肺部并发症的发生明显增加患者住院时间及住院费用[34-35]。本文合并结果显示PR组较非PR组术后肺部感染发生率及术后住院时间明显降低，与Sebio Garcia等[36]的Meta分析结果一致。仅2项研究报道术后有死亡病例[17，20]，均未发现PR组与非PR组有明显差异。有关PR对术后死亡率的影响，需要更多长期随访病例进一步论证。

虽然本文纳入的文献均符合纳入和排除标准，但仍存在一定的局限性：（1）合并PR对术前6MWT距离的影响时，发现研究之间有明显异质性，我们通过研究类型、干预措施、训练时间进行亚组分析时发现异质性明显降低。在敏感性分析时，排除Divisi等[16]研究后I2下降至0。（2）本研究中纳入了多篇类实验文献，类实验大多是自身前后对照，未设计对照组，样本量较小，可能存在发表偏倚。（3）纳入的研究中对于COPD未明确分级，不同研究间对于PR方法并不一致，这些均可导致一定的临床异质性。