任仕萍， 马臻棋， 王学红

1 青海大学 研究生院， 西宁 810016； 2 青海大学附属医院 消化内科， 西宁 810000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球多发慢性肝病[1]。越来越多的研究[2-3]表明，NAFLD与肥胖症、2型糖尿病并存的趋势日渐明显，但发病机制目前尚未阐明。此外，脂联素、瘦素和内脂素等脂肪因子及甲状腺激素等在NAFLD进展过程中也发挥着一定作用，但在NAFLD进展过程中，内脂素水平变化是否会引起甲状腺激素水平变化有待进一步探究。

1 内脂素的概念

2005年，Fukuhara等[4]发现一种高度富集在人类和小鼠的内脏脂肪因子，之后被鉴定为在内脏脂肪组织中表达的一种蛋白质，即内脂素。其基因位于染色体7q22.1～7q31.33区间, 包括11个外显子、10个内含子，是由473个氨基酸残基组成的多肽，分子质量约为52 000[5]。最初被称为前B细胞集落增强因子，表现出烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)的活性，并具有调节β细胞分泌胰岛素作用。

2 内脂素与疾病的相关性

2.1 内脂素与“多次打击”学说 研究[6]表明：(1)内脂素具有不依赖胰岛素的类胰岛素样作用，能够直接结合并激活胰岛素受体，通过其长期作用调节外周组织胰岛素的敏感性。(2)内脂素可促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取并转化为甘油三酯(TG)，通过自分泌/旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，促进内脏脂肪组织分化合成、积聚，从而使内脏脂肪堆积、加重胰岛素抵抗作用。(3)内脂素与组织炎症密切相关。在“多次打击”学说中，主要包括两方面内容。第一次打击，即胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱所导致的肝细胞内脂质沉积；第二次打击，即各种原因所致的氧化应激及脂质过氧化损伤。NAFLD发病作用机制虽复杂，但可以明确的是，内脏脂肪增多、胰岛素抵抗以及游离脂肪酸释放增加，在肝脂肪变性发生、发展过程中起到至关重要的作用[7]。多项研究[8-10]发现，血清内脂素在肝脏中通过HepG2细胞中的信号传导与活化转录因子3和核因子-κB途径诱导促炎性细胞因子生成并抑制胰岛素信号传导。

2.2 内脂素与糖尿病 在糖尿病的发病过程中，血清内脂素参与糖脂代谢，使血清内脂素浓度与胰岛素受体水平呈正相关，这是因为血清内脂素具备类胰岛素样作用[11]，通过与胰岛素受体结合促进细胞对葡萄糖的吸收，抑制肝糖原释放，从而达到“降糖”作用。但血清内脂素浓度高低不影响胰岛素水平，表明内脂素和胰岛素非竞争性地与胰岛素受体结合。有研究[12]表明，与健康对照组相比，糖尿病患者血清内脂素水平显著升高，且与血糖水平呈正相关。同时，内脂素与某些人体测量学特征[如腰围(WC)、体重指数(BMI)和胰岛素抵抗]之间也存在较强相关性。此外，在糖尿病患者中，血清内脂素水平与胰岛素抵抗、BMI呈正相关，提示内脂素与肥胖症和2型糖尿病相关。该研究结果为胰岛素抵抗患者提供了一种新的替代治疗策略。

2.3 内脂素与代谢综合征的相关性 代谢综合征是指人体三大代谢物质(即蛋白质、脂肪、碳水化合物)等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。相关研究[13]表明：(1)代谢综合征患者的血浆内脂素水平明显高于健康对照人群；(2)血浆内脂素水平随着代谢综合征组分的增加呈升高趋势；(3)直线相关分析显示，血浆内脂素水平与BMI、血脂相关指标[如TG、TC、HDL、LDL、空腹血糖(FPG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)]呈正相关。多元线性回归分析显示，WC、腰高比(WHtR)是影响血浆内脂素水平的最显著因素。这与部分研究[14]结果大致相同(即内脂素水平升高与BMI、WC、臀围、WHtR、FPG和HOMA-IR等影响因子相关，并且以BMI、WC和HOMA-IR对内脂素的影响更为明显)。动物实验研究[15]表明，当给予小鼠富含高果糖饮食时，其棕色脂肪组织中的NAMPT水平升高。因此，内脂素可能在代谢综合征以及相关疾病的发病过程中发挥一定作用。

2.4 内脂素与NAFLD NAFLD是排除酒精和其他明确肝损伤原因之外的因素所导致的肝脂肪变性，是“肝脏的代谢综合征”。通常与肥胖、胰岛素抵抗共存。研究[16]发现，细胞因子水平的改变在NAFLD的病情进展过程中发挥作用。不同细胞因子的改变，通过影响肝上皮细胞损伤，加剧肝间质细胞纤维化等病理过程的进展，进而促进NAFLD的发生发展。内脂素作为内脏脂肪分泌的新型脂肪因子，通过影响血脂代谢、降低氧化应激性损伤程度、减轻氧化自由基对于肝上皮细胞损伤，进而参与NAFLD的疾病进展过程[17-18]。故其与NAFLD有密切的关系，并有研究[19]表明，内脂素水平与内脏脂肪数量呈正相关。目前，关于NAFLD与内脂素关系的研究仍存在争议。Qiu等[20]研究表明，与非NAFLD相比，NAFLD患者内脂素水平降低。Kukla等[21]研究表明，严重肥胖的NAFLD患者内脂素表达增加，且与NAFLD疾病进展过程呈正相关，而在NASH患者与单纯脂肪性肝病患者之间无显著性差异。Rotter等[22]报道，与NAFLD患者或对照组相比，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者内脂素水平显著降低。Genc等[23]研究表明，内脂素水平在NAFLD组与对照组之间无显著差异。

内脂素与炎症和内皮功能障碍有关，在免疫、新陈代谢、衰老、炎症和应激反应中发挥重要作用[24]。目前，内脂素相关研究仍在继续，部分结论尚未达成一致，相关动物实验结果在人体中尚未获得证实，其对人体各组织器官的生物作用及病理生理机制尚未形成明确定论，有待进一步探究。

3 甲状腺激素的生理作用

甲状腺激素作为促进新陈代谢和发育、提高神经系统兴奋性的激素作用于全身。其生理功能主要包括：(1)促进生长发育。在婴儿时期促进生长发育作用明显且重要，主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育。如在先天或幼年时期缺乏甲状腺激素时可引起呆小病。(2)对代谢的影响。一方面，甲状腺激素的产热效应可提高大多数组织的耗氧率，增加产热效应；另一方面，表现为对三大营养物质代谢的作用，即在正常情况下，甲状腺激素主要促进蛋白质合成，特别是使骨、骨骼肌、肝等蛋白质合成明显增加，对人体生长、发育具有重要意义。此外，对于部分器官的活动也有重要作用，如可直接作用于心肌和神经系统，增加心肌收缩力和维持神经系统的兴奋性。

4 甲状腺激素在NAFLD中的作用

4.1 甲状腺激素与脂质代谢 甲状腺激素在参与脂质代谢过程中，主要通过促进游离脂肪酸向肝脏转运、调节脂肪酸β-氧化过程，参与TG、TC分解、合成。同时，参与调节纤维母细胞生长因子分泌，影响肝脏糖代谢[25]。此外，甲状腺激素还通过调节脂蛋白受体(如LDL受体)、脂蛋白、脂肪酶活性等表达，从而使血清TG、TC在肝脏水平上对脂质代谢有较大影响。因此，当甲状腺激素紊乱时，可导致机体糖脂代谢异常，引起机体代谢障碍，最终导致各器官组织功能失调。研究[26-27]发现，当促甲状腺激素处于正常范围内时，甲状腺激素与TC、TG和LDL呈线性正相关，而与HDL呈线性负相关。从肝脏的生理、代谢、分子和转录水平上的角度上，甲状腺激素异常时可促使NAFLD和高脂血症等代谢性疾病的发生[28]。

4.2 甲状腺激素与NAFLD 近年研究[29]发现，炎症细胞因子对于甲状腺细胞有着重要的免疫调节和维持机体稳定作用。当细胞炎症因子不平衡时，可直接或间接影响甲状腺滤泡上皮细胞的生长分化功能，导致甲状腺免疫功能紊乱及甲状腺激素合成与分泌异常，影响甲状腺正常生理功能。NAFLD的发生与肝脏脂肪变性及炎症反应密切相关[17]。研究[30]也提出，在甲状腺功能异常患者中，甲状腺激素的改变对糖类和脂类代谢均会产生一定的影响，这些变化与甲状腺激素作用于多个组织器官，进而导致能量消耗或储备的增加均有一定的关系。正常情况下，甲状腺激素可通过增加LDL受体，清除血液中胆固醇，降低血清胆固醇水平；与此同时，还能促进脂肪和胆固醇的合成。但甲状腺激素在生理上整体作用是分解大于合成。由于甲状腺激素可与部分脂溶性激素之间存在允许作用，故在二者结合后，可促进脂肪降解。因此，甲状腺功能亢进患者总体脂肪减少，TC水平低于正常；甲状腺功能减退患者总体脂肪增加，血胆固醇水平升高。相关临床研究[31]表明，甲状腺功能减退患者血脂水平明显高于健康体检者，而合并NAFLD的患病率明显高于健康体检者。

5 内脂素与甲状腺激素

甲状腺激素作用广泛且重要，甲状腺功能减退患者血清内脂素水平较正常对照组有显著升高[18,32-34]，研究[35]表明，内脂素与甲状腺激素水平变化相关。内脂素作为新型脂肪因子,参与糖脂代谢的同时还通过自分泌或旁分泌途径参与能量代谢和免疫调节[36]。甲状腺功能异常患者常伴有糖类、脂类代谢异常，这与自身免疫性疾病及炎性反应密切相关[37]。研究[38]表明，在甲状腺功能异常患者内脂素水平较健康体检组显著升高。在Sawicka-Gutaj等[39]的报道中也验证了上述结论。分析原因可能如下：(1)甲状腺功能亢进患者机体代谢增加，脂肪分解远远大于产生，使具有脂肪细胞分化成熟及储存蓄积功能的内脂素代偿性增加。(2)甲状腺功能减退患者脂肪组织在体内大量蓄积，使得脂肪细胞分泌内脂素增加，导致机体内脂素含量增加。内脂素在甲状腺激素缺乏症中的争议性发现可能是由于甲状腺功能不全的异质性引起的。在甲状腺功能减退症中，内脏脂肪的调节可能会因共存的自身免疫性甲状腺炎而改变，在其他自身免疫性疾病中观察到高水平内脂素。结合上述研究结论提示，内脂素可能参与甲状腺疾病的自身免疫过程且可能与甲状腺功能异常之间存在一定的联系。此外，研究[32]还发现，在其他自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病和银屑病)中NAMPT水平升高。内脏脂肪酸与类风湿性关节炎、银屑病的活动及严重程度呈正相关。最新研究[40]显示，在急性型成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤患者的外周血中，单核细胞表达的NAMPT蛋白水平明显高于健康受试者。

6 小结

NAFLD患病率逐年攀升，已有研究表明内脂素与血脂密切相关且其水平与甲状腺激素水平呈正相关。内脂素水平的升高是NAFLD患者血脂升高的独立危险因子，其具有促进脂质沉积、诱导炎症、促进脂质过氧化作用并增加胰岛素抵抗作用。内脂素在NAFLD疾病进展过程中发挥一定作用。尽管近几年相关理论依据不断完善，但具体发病机制及病理生理机制仍未完全明确，且未形成统一观点，因此仍需要大样本、多次重复研究寻找充分的循证医学依据。通过检测内脂素与甲状腺激素，评估二者在健康个体与NAFLD患者中的差异，探讨内脂素对NAFLD患者甲状腺功能的影响，有助于早期发现NAFLD患者甲状腺功能异常，为临床治疗提供理论支持。