解芙艳 蒋宁 林恒宇

摘要 目的：探讨滋肾活血方联合缬沙坦对早期糖尿病肾病（EDN）的疗效。方法：选取2017年5月至2018年2月内蒙古包钢医院收治的EDN患者102例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组51例。对照组在常规治疗基础上给予缬沙坦胶囊;观察组在对照组基础上给予滋肾活血方治疗，比较2组患者治疗前后炎性反应递质、血糖、血脂、肾功能和临床疗效方面的差別。结果：观察组治疗有效率（88.23%）高于对照组（70.59%）（P<0.05）。与治疗前比较，2组患者的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、餐前血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）、24 h尿蛋白定量（24UPr）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿蛋白排泄率（UARE）水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。治疗后，2组患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。结论：滋肾活血方联合缬沙坦治疗EDN疗效显著，可降糖、降脂，减轻炎性反应，同时改善肾脏功能。

关键词 早期糖尿病肾病;滋肾活血方;缬沙坦胶囊;炎性反应递质;血糖;血脂;肾功能;临床疗效

Abstract Objective：To investigate the effect of Zishen Huoxue Fang combined with valsartan on early diabetic nephropathy （EDN）.Methods：A total of 102 EDN patients admitted to Baogang Hospital in Inner Mongolia from May 2017 to February 2018 were randomly divided into the control group and the observation group，with 51 cases in each group. Patients in the control group were treated with Valsartan capsule on the basis of conventional therapy， and patients in the observation group were treated with nourishing kidney and activating blood circulation therapy on the basis of the control group. The differences in inflammatory factors， blood glucose， blood lipids， renal function and clinical efficacy were compared between the two groups before and after treatment. Results：The total effective rate of the observation group （88.23%） was higher than that of the control group （70.59%）（P<0.05）.Compared with before treatment， the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， hypersensitive C-reactive protein （h-CRP），cholesterol（TC），triglyceride（TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C），preprandial blood glucose （FBG），postprandial blood glucose （2hBG） and glycated hemoglobin （HbA1c），24 hour urine protein quantitation （24UPr），blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （Scr）， urine protein excretion rate （UARE） reduced，and the observation group was lower than the control group （P<0.05）. After treatment， the high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） of the two groups of patients increased， and the observation group was higher than the control group （P<0.05）.Conclusion：Zishen Huoxue fang combined with valsartan was effective in the treatment of EDN， it can reduce blood sugar and lipid， reduce inflammation， and improve renal function， and it was worthy of clinical application.

Keywords Early diabetic nephropathy; Zishen Huoxue Fang; Valsartan capsule; Inflammatory mediators; Blood glucose; Blood lipids; Renal function; Clinical efficacy

早期糖尿病肾病（Early Diabetic Nephropathy，EDN）是糖尿病患者常见的微血管并发症，现代医学认为EDN的发生发展与血糖血脂异常、肾功能改变和炎性反应密切相关[1]。EDN致死率仅次于大血管并发症，是糖尿病导致的终末期肾病发展过程中的重要环节[2]。缬沙坦是目前临床常用的治疗EDN的药物，能降低血管内压，改善肾小球滤过率来延缓EDN的進程。研究显示，中医药治疗针对肾脏病变有明显的疗效[3]。滋肾活血方是由多名中医专家根据《千家药方》中所载引王复生方结合行医经验研制出的针对肾虚血瘀型疾病的专用中药方剂，有固精补肾，滋阴活血，健脾利湿之效[4]。目前关于滋肾活血中药方剂与缬沙坦联合治疗对EDN共同作用机制的研究较少，故本研究以102例EDN患者为对象，采用两者联合治疗，取得了显著疗效，因此我们以炎性反应递质和肾功能变化为关注重点，探讨上述药物影响EDN的具体机制，旨在为临床治疗和研究提供新的依据和思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2018年2月内蒙古包钢医院收治的EDN患者102例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组51例。对照组中男30例，女21例，年龄23～65岁，平均年龄（42.52±12.73）岁;病程1～5年，平均病程（2.35±0.97）年;观察组中男31例，女20例，年龄25～66岁，平均年龄（43.34±12.12）岁;病程为1～4年，平均病程（2.67±0.76）年。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。

本研究获得内蒙古包钢医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2018MER-033）。

1.2 诊断标准

符合2型糖尿病诊断标准[5];符合西医EDN诊断标准[6];符合中医消渴病肾瘀血虚型症状及诊断标准[7]。

1.3 纳入标准

1）1.2诊断标准;2）Mogensen分期处于Ⅲ期[8];3）患者及家属对本研究方案及用药情况知情并同意。

1.4 排除标准

1）有其他病变引起的蛋白尿者，如高血压等;2）合并急性或慢性肾炎患者;3）合并严重感染患者;4）合并酮症酸中毒、昏迷等并发症患者;5）合并心肝脑严重疾病或对本研究中所用中、西医药物不能耐受者。

1.5 治疗方法 2组患者均给予降糖降压，调整饮食结构等常规治疗，对照组在常规治疗基础上给予缬沙坦胶囊（华润赛科药业有限责任公司，生产批号：1706008）治疗，1次/d，80 mg/次[9]，3个月为1个疗程，服用1个疗程后观察生理指标变化;观察组在对照组基础上采取滋肾活血方治疗，药物组成为熟地黄20 g、黄芪20 g、山茱萸20 g、水蛭20 g、干山药20 g、泽泻10 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g、丹参10 g、甘草10 g，水煎，随症加减：口渴多饮者加石斛;视物不清者加枸杞子、决明子;头晕头痛加者加天麻、牛膝;小便不利者加熟附子[10]。400 mL/d，早晚各200 mL，温服，3个月为1个疗程，服用1个疗程后观察生理指标变化。

1.6 观察指标

1.6.1 血糖 采用血糖仪测量患者治疗前后餐前血糖（FBG）、餐后2小时血糖（2 hBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）并记录，仪器由三诺生物传感公司提供。

1.6.2 血脂 分别于治疗前后抽取患者静脉空腹血4 mL，送本院检验科进行全自动生化分析仪（生产厂家：德国西门子，型号：ADVIA 2400 Chemistry System）血脂检测，包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

1.6.3 炎性反应递质 分别于治疗前后采集患者空腹静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测肿瘤坏死因子（TNF-α）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平。

1.6.4 肾功能 分别于治疗前后采集患者24 h尿液，采用尿液显微镜观测患者24 h尿蛋白定量（24UPr）和尿蛋白排泄率（UARE），采集患者治疗前后空腹静脉血3 mL，采用全自动生化分析仪检测血尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr），仪器由徕卡光学有限公司提供。

1.7 疗效判定标准

根据实验室指标和患者临床症状变化将疗效分为显效（各项实验室指标基本恢复正常范围或与治疗前比较改善超过30%，高血压、水肿等临床症状基本消失）、有效（各项实验室指标较治疗前改善30%～10%，高血压、水肿等临床症状较治疗前有好转）和无效（各项实验室指标改善低于10%，高血压、水肿等临床症状无明显好转）[11]。治疗有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。疗效为等级计数资料，使用秩和检验进行比较。FBG、2 hBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TNF-α、CRP、24UPr、BUN、Scr和UARE为计量资料，使用均数±标准差（±s）表示，组内比较使用配对t检验，组间比较使用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较

观察组的治疗有效率为88.23%，对照组为70.59%。观察组疗效优于对照组（Z=-3.48，P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者血糖水平比较

治疗后，2组患者的FBG、2 hBG和HbA1c均降低，差异有统计学意义（P<0.05）;

治疗前，2组患者的FBG、2 hBG和HbA1c差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组患者的FBG、2 hBG和HbA1c显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者炎性反应递质比较

治疗后，2组患者的TNF-α和CRP均降低，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前，2组患者的TNF-α和CRP差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组患者的TNF-α和CRP显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者血脂水平比较

治疗后，2组患者的TC、TG和LDL-C均降低，HDL-C升高，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前，2组患者的TC、TG、HDL-C和LDL-C差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组患者的TC、TG和LDL-C均低于对照组，HDL-C高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者肾功能比较

治疗后，2组患者的24UPr、BUN、Scr和UARE均降低，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前，2组患者的24UPr、BUN、Scr和UARE差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组患者的24UPr、BUN、Scr和UARE显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

中医学上对EDN无特定病名记载，一般归于“消渴”“膏淋”之症，其病位在肾，病机以肾虚血瘀为主，其原理在于消渴之症久矣[12]，耗伤精气，损及脾胃，失其水谷运化之司，而后水湿内停，可见倦怠乏力、气短懒言之象，舌淡故齿痕可见;且久病则伤及肾脏，肾气受损，则肾失封藏之力，固摄精气无权，致使精微下泄，出现尿频尿多，且尿液混浊如脂膏之兆[13]。故可知其治疗之法当以滋肾养阴、活血化瘀为主。本研究采用滋肾活血方结合缬沙坦胶囊治疗，结果可见观察组的治疗有效率高于对照组。提示由熟地黄、黄芪、山茱萸、水蛭、干山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、丹参，甘草十味中药组成的滋肾活血方联合缬沙坦能改善临床症状，减少炎性反应，保护肾功能[14]，对EDN患者有明显的疗效。

大部分的EDN患者均伴有血糖和血脂代谢紊乱，导致肾毛细血管内活性物质增加，血液黏稠度升高，造成肾脏损伤[15]，本研究结果显示，经治疗后，2组患者的TC、TG、LDL-C、FBG、2 hBG和HbA1c均降低，HDL-C升高。缬沙坦作为EDN病变出现时的权威推荐用药，是一种血管紧张素受体拮抗剂，可通过降压、扩张肾出球小动脉等作用延缓EDN的发展[16]，而本研究结果可见治疗后，观察组患者的TC、TG、LDL-C、FBG、2 hBG和HbA1c顯著低于对照组，HDL-C高于对照组。通过现代药理学研究，方中地黄、山药、山茱萸等药材中所含山茱萸苷、莫罗忍冬苷等有效物质，可改善糖耐量，清除氧化自由基，改善胰岛素抵抗，保证胰岛素的正常分泌，降糖降脂，同时扩张血管，减轻肾毛细血管内压，降血压[17]。故采用滋肾活血方后的对照组血糖血脂均低于对照组。

目前，现代医学认为EDN是一种炎性反应[18]，苏弘薇等[19]通过观察109例糖尿病患者的血糖和炎性反应递质波动，发现谈尿并患者血糖波动时可见明显的TNF-α和CRP等炎性反应递质变化，且TNF-α和CRP等炎性反应递质的变化可促进肾小球基底膜以及肾小管纤维化，加快了肾小球的硬化，而本研究中治疗后，2组患者的TNF-α和CRP均降低，且观察组患者的TNF-α和CRP显著低于对照组，提示滋肾活血方联合缬沙坦有显著改善炎性反应的作用。其机制可能是通过方中黄芪多糖、生物碱和多种氨基酸作用机体，以调节免疫反应，改善脂质过氧化所带来的组织损伤，抑制巨噬细胞的活性，从而调节TNF-α和CRP等炎性反应递质的水平[20]，有显著的抗炎作用，可延缓EDN发病后肾血管的硬化。

由于糖尿病肾病（DN）是通过微血管病变导致的肾组织损伤，故可见DN患者的肾功能检查中24UPr、BUN、Scr明显高于正常范围，且UARE持续高于30 mg/d，故蛋白尿的程度可用于评价DN的疾病进展[21]。而EDN经正确、正规的治疗后可延缓症状进展，改善尿蛋白排泄等指标，故本研究中经治疗后，2组患者的24UPr、BUN、Scr和UARE均降低，提示常规治治疗联合缬沙坦通过扩张血管，减轻出球小动脉处的阻力，减小滤过膜上有效滤过压，改善其蛋白过滤能力，使尿蛋白排泄减少，延缓血管硬化，减轻肾脏损害[22];而治疗后，观察组患者的24UPr、BUN、Scr和UARE显著低于对照组，表明滋肾活血方对肾功能的作用更显著。其原因在于试验中观察组患者所用滋肾活血方中黄芪合枸杞可补气升阳，消渴利尿;山药、山茱萸合地黄可养阴生津，益气补肾;茯苓合泽泻、牛膝可健脾安神，泄浊利湿;丹参合水蛭可活血化瘀，清热凉血;辅以甘草，平和药气，诸药联合应用，可达养阴益气、滋肾活血之效[23]。同时现代药理学对滋肾活血方中针对肾功能的作用进行研究，发现水蛭素具有明显的抗血小板聚集作用，能降低血液黏稠度，改善患者血流变学，降低高血脂对肾脏的损伤，而丹参、黄芪等能通过调节蛋白质以及脂质的水平，减轻肾脏间质纤维化，减轻肾脏病理性损伤[24]，达到改善肾脏生理功能的功效。

综上所述，针对EDN患者应用滋肾活血方联合缬沙坦治疗，能降糖降脂，减轻炎性反应，延缓肾脏损伤进程，降低尿蛋白排泄量，改善肾脏生理功能，提高临床治疗效果。

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