孙 杰，常 谦，吴泽宇，赵 楠，刘兴海，苏 平，刘 俊，高 鸿，李俊彦，岑键昌，刘博虎

昆明市第一人民医院神经外科，云南 昆明 650000

高血压脑出血（HICH）是一种重要的神经系统的突发急性事件，起病急、变化快，发病率和死亡率高，预后差，目前已成为世界性的重大公共卫生问题［1］。流行病学研究报道，全世界每年约有250万脑出血患者，其中30%由高血压引起，40%幸存者有不同程度的残疾［2-3］。HICH是最常见的脑出血类型，占颅内出血的50%～70%。尽管既往研究对HICH干预治疗的报道显著增加，但HICH的发病率和死亡率仍然很高［4］。鉴于HICH的危险性和危害性，寻求一种有效的、安全的治疗策略对HICH患者的治疗迫在眉睫。近期报道显示，以小骨窗开颅术、颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术和神经内镜微创手术为主的颅内出血患者的手术方法是安全、有效的［5］。然而，目前对不同手术治疗方法的选择仍尚存争议，临床术式难以抉择［6］。神经内镜手术是一种微创性手术，神经外科医师应用这种手术治疗颅内出血患者的热情越来越高［7］。虽然关于神经内镜手术疗效的研究多为肯定，但也存在一定程度的认识不足，神经内镜手术的安全性和有效性至今仍未得到充分证实。因此，对神经内镜手术治疗HICH的有效性和安全性的评价是必要的，具有重要临床意义和价值。本研究的目的是比较神经内镜手术、小骨窗开颅术和颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术对HICH患者血肿清除的治疗效果和安全性，以期找到一种更有前景的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2018年10月在昆明市第一人民医院神经外科收治的所有HICH患者。纳入标准：年龄38～71岁；发病前或发病后出现高血压，排除其他原因引起的自发性脑出血；CT确诊符合脑出血诊断标准；CT显示血肿体积30 mL以上；手术后6月行格拉斯哥预后（GOS）评分。排除标准：继发性因素引起的脑出血（动静脉畸形、动脉瘤、脑肿瘤、颅脑损伤）；多发性颅内出血；严重的多器官功能障碍；有凝血障碍或应用抗凝药物史。所有患者经最初CT诊断为HICH，HICH出血量按日本多田公式计算。发病后24 h内进行实验室各项指标检测。入院后6 h内进行首次CT扫描，入院后24 h内进行CT随访。采用随机法将符合纳入标准的患者分为3组，每组30例：小骨窗开颅术（A组）；钻孔+尿激酶输注+导管引流术（B组）；神经内镜手术组（C组）。本研究经昆明市第一人民医院伦理委员会批准。

1.2 评分标准

1.2.1 格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分 GCS评分是神经学科对患者的严重程度和预后，进行分等级的最广泛使用的评分方法［8］。术前及出院时对患者颅脑损伤严重程度和预后评估采用GCS评分方法。

1.2.2 GOS评分 GOS评分是个体独立性和功能能力的重要预测指标。应用GOS量表测量可评估一个人的健康状况和生活质量的能力。患者在术后第6月采用GOS评分进行评估。GOS得分越高说明日常生活活动越好：恢复良好5分；轻度残疾4分；重度残疾3分；植物人状态2分；死亡1分。预后良好者为4～5分，不良者为1～3分［9］。

1.3 神经外科常用血肿清除术式

1.3.1 小骨窗开颅术 小骨窗开颅术是在传统开颅术的基础上改进的一种技术，目前广泛应用于脑出血患者的治疗［10］。小骨窗开颅组所有患者均行全身麻醉和血肿清除术。根据头颅CT结果确定血肿位置。选择血肿病灶附近最近点的小骨窗大小，约4 cm×5 cm。打开硬脑膜后，通过轻微的抽吸尽可能多地排出血肿，脑皮层造瘘，用标准的神经外科技术控制活动性出血。血肿清除后，留置软导管，减张缝合硬脑膜。

1.3.2 颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术 钻孔+尿激酶输注+导管引流术是保守治疗方法。本组患者实施钻孔+尿激酶输注+导管引流术。在全身麻醉的情况下，颅骨钻孔，将一根柔软的硅胶导管通过钻孔置入血肿内。用5 mL注射器缓慢抽吸血块，直到在抽吸物中不再有血块的液体成分，或者直到第一次出现阻力，然后将软导管连接引流装置和闭式引流系统。术后行CT检查，确定软性导管的定位及残余血肿的稳定性。使用纤溶剂（含5000 U尿激酶/5 mL生理盐水，1次/d）连续液化血肿2～4 d，或根据术后CT情况决定是否继续使用纤溶剂。在尿激酶注射后和拔除导管前，常规CT检测2次。

1.3.3 神经内镜手术 神经内镜血肿清除术是一种微创手术。神经外科医生根据医学影像资料的结果来决定手术入路。硬脑膜以“十”字形切开，并脑皮层造瘘，透明护套置入血肿腔内。神经内镜被在护套内操作，直视下清除血肿。通过调整神经内镜，大部分血肿可以被清除。神经内镜下完成止血。血肿清除后，将软导管留置于血肿腔内，引流血肿内残留的液体，并探查硬膜下间隙有无出血。血肿清除后，复位固定骨瓣，缝合头皮。

1.4 外周血炎症细胞因子测定

外周血炎症细胞因子测定可作为反映神经元损伤的严重程度和不良预后指标。IL-4、IL-6、IL-8公认为是致炎症细胞因子而IL-10为抗炎症细胞因子，测定手术后多致炎症细胞因子和抗炎症细胞因子可更准确地反映手术后创伤引起脑组织炎症反应，故作为评价反映手术安全性指标。采用人白细胞介素ELISA试剂盒检测HICH患者外周血中IL-4、IL-6、IL-8和IL-10水平，实验步骤按照试剂制造商的说明进行操作，计算各炎症细胞因子浓度。

1.5 血清S-100β蛋白测量

血清S-100β蛋白浓度与神经损伤的严重程度相一致，S-100β蛋白可作为预测非创伤性颅内出血患者的不良预后的生物标志物［11］。血样品均取自所有HICH患者。收集血样品后，离心分离血清，保存在PVC管，放置在-20℃冰箱备用。血样品的制备和分析严格按照试剂制造商的说明进行操作。采用ELISA试剂盒检测患者术前和术后1、5、10、20、30 d患者血清S-100β蛋白水平的变化。

1.6 手术治疗和术后管理

所有手术方法均按照相关指南和规定进行，并获得所有患者的知情同意。血肿清除后患者在神经外科重症监护病房接受治疗，术后患者收缩压必须严格控制在＜160 mmHg，采取控制液体输入量等神经重症治疗措施。所有患者术后3 d、术后1周及出院时均进行CT检查。血肿体积按日本多田公式计算，血肿清除率计算：（术前血肿体积-术后血肿体积）/术前血肿体积×100%。

1.7 统计分析

采用SPSS21.0软件进行统计分析，所有实验结果进行正态分布和方差齐性检验。计量资料以均数±标准差表示，非正态分布数据以中值（四分位数范围）表示。多组间计量资料比较采用单因素方差分析，两两样本之间的多重比较采用t检验，不同时间点的数据比较采用重复测量方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HICH患者一般资料比较

表1 HICH患者一般情况(n=30,Mean±SD)Tab.1 General information of the patients with HICH among three groups

3组患者的年龄、性别、术前GCS评分、出院GCS评分、术前血肿体积差异无统计学意义（P＞0.05，表1、图1），3组术后患者血肿体积比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 HICH患者手术效果的比较

3组患者的平均手术时间、血肿清除率差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。C组患者再出血率、肺炎发生率低于A组和B组（P＜0.05）。3组患者的颅内感染率差异有统计学意义（P＜0.05）。C组患者的死亡率低于A组和B组（P＜0.05）。

2.3 预后疗效比较

3组患者手术6月后预后GOS评分比较显示：C组患者中Ⅰ级、Ⅱ级的人数高于A组和B组（P＜0.05，表3），而Ⅲ级、Ⅳ级、Ⅴ级的人数低于A组和B组（P＜0.05）。

表2 3组HICH患者手术效果的比较（n=30）Tab.2 Comparison of operative result of the patients with HICH among three groups

表3 3组预后疗效比较[n=30,n(%)]Tab.3 Comparison of prognosis efficacy of the patients with HICH among three groups

2.4 血清炎性细胞因子水平的比较

术前3组患者外周血中IL-4、IL-6、IL-8、IL-10水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，图2）。C组患者术后72 h外周血中IL-10水平高于A组和B组（P＞0.05），而IL-4、IL-6、IL-8水平低于A组和B组（P＞0.05）。

2.5 血清S100β蛋白含量的变化

整个治疗过程中，3组患者血清S100β蛋白含量均显示逐渐减少的趋势。术后30 d，C组患者血清S100β含量低于A组和B组（P＜0.05，图3）。

3 讨论

神经内镜手术是一种微创手术，通过一个较小的骨孔将透明牵开器插入大脑血肿区域，建立神经内镜工作通道在直视下确定出血来源和清除血肿［12］。基于良好的光源，清晰的视野和微创的操作，因此，在HICH患者治疗清除血肿方面，神经内镜手术的疗效和安全性可能优于常规开颅术和保守治疗方法。本研究结果表明，经神经内镜手术，患者的手术时间、血肿清除率、再出血发生率、肺炎发生率、颅内感染率、死亡率、炎症细胞因子水平及预后（S100β和GOS评分）均明显好于小骨窗开颅术和颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术。本研究结果与既往研究相似［13-20］，提示神经内镜手术治疗颅内血肿的有效性和安全性具有重要作用，这可能与以下几点有关：能准确到达预定位置，建立血肿清除工作通道；减少对脑组织的损伤；直接达到血肿区，减轻对周围脑组织的牵拉；更有利于精确治疗颅内深部血肿；缩短手术时间；降低死亡率和副作用，改善手术预后。在治疗过程中出现再出血、感染等并发症与预后有关。研究报道再出血率、肺炎发生率是HICH患者治疗后的两大主要并发症［21］。本研究表明3种手术方法患者再出血和颅内感染率两种并发症比较，神经内镜下手术治疗能够降低并发症的风险，其原因如下：神经内镜下手术的皮肤切口较小、手术时间短；传统开颅术需要手术空间较大，更易发生脑牵拉损伤，而神经内镜手术发挥其微创精确的特点，脑牵拉损伤较轻，脑水肿发生的风险降低。基于上述优点，神经内镜手术在治疗颅内血肿方面具有明显优势。此外，本研究表明，与小骨窗开颅术和颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术相比，神经内镜手术在减少患者死亡率，改善其预后和生活质量方面更有效果，为今后提高患者的预后效果和生存能力提供理论依据。

原发性血肿的机械性损伤和血肿周围炎症的继发性损伤，被认为是脑出血所致脑损伤的两个主要机制。已有文献充分证实了神经炎症以小胶质细胞激活、白细胞浸润、细胞因子和趋化因子的产生为特征，而炎症细胞因子在脑出血诱导的脑损伤的病理生理学中起着至关重要的作用［22-24］。血肿周围脑组织中促炎和抗炎基因的显著上调，被认为在脑出血的血肿病理过程中起重要作用［25］。本研究表明，3组患者手术治疗前外周血IL-4、IL-6和IL-8水平差异没有统计学意义（P＞0.05），而在内镜手术患者首次出血72 h，外周血IL-10水平明显高于小骨窗开颅术和颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术（P＜0.05），而IL-4、IL-6和IL-8水平明显低于小骨窗开颅术和颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术（P＜0.05）。这提示神经内镜更具微创、安全、有效的优势。

S-100β蛋白被认为是评价神经元损伤的严重程度和预测非创伤性颅内出血患者的不良预后的生物标记［26］。这种蛋白在中枢神经系统中含量丰富，可以通过血脑屏障，作为脑源性蛋白在外周血中可以检测到被研究证实［27］。创伤性脑损伤后S-100β蛋白浓度在脑脊液和外周血中升高已被研究证实［28-29］。研究表明血清S-100β蛋白浓度升高与颅内出血的临床预后不良有关，而且S-100β蛋白浓度越高而预后和恢复就越差［30-31］。本研究表明在术后30 d，神经内镜下手术患者血清S-100β蛋白浓度明显低于小骨窗开颅术和颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术治疗患者（P＜0.05）。这说明神经内镜手术对血肿清除比小骨窗开颅术和颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术能够更有效地降低血清S-100β蛋白浓度，其原因可能是神经内镜手术清除血肿并不加重患者的脑和全身损伤。神经内镜清除血肿可以减少脑组织的机械性压力导致的炎性损害，从而降低血清S-100β蛋白浓度，提示神经内镜清除血肿手术更具安全性和有效性。

综上所述，与小骨窗开颅术和颅骨钻孔+尿激酶输注+导管引流术相比，神经内镜手术具有较高血肿清除率、较低并发症风险、手术时间短、死亡率和再出血率低、显著改善患者预后及生存质量的优势，可以认为神经内镜微创清除血肿是一种有效和安全的治疗高血压脑出血的手段。但本研究仍存在一定的局限性：结论基于相对较小的样本量，纳入的患者数量有限，血肿体积、GOS评分等基线存在差异，可能影响临床疗效；由于没有完全追踪到出院后患者副作用的预后数据，这可能对评估神经内镜手术安全性有一定影响。今后将在后续研究中进一步完善。