李华梅，李雪枫，高县茹，任习泉，万闽歌，刘 斌,*

(1.陕西国际商贸学院医药学院，陕西 西安 712046； 2．陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 712046)

氧桥环是一种结构特殊的杂环骨架，具有广泛的生物活性，存在于大量的活性天然产物中，如满山香植物中分离的木质素化合物(kadsulignan L)[1]、海绵体中分离的甾体生物碱cortistatin类化合物[2]、红树植物秋茄内生真菌分离的南强菌素(deacetylmycoepoxydiene)[3]、海洋微生物次生代谢产物中分离的大环内酯类(macrolides)化合物[4]以及青蒿素[5]等。氧桥环骨架也被大量应用于药物分子设计合成中，如抗肿瘤活性分子设计合成[6-7]以及上市杀虫药物环氧虫啶(cycloxaprid)[8]。

目前，关于氧桥环化合物的合成研究中，苯并氧桥环化合物的合成报道较多，大多是通过苯炔前体化合物原位形成苯炔后，与呋喃衍生物发生Diels-Alder反应。常见合成方法主要有以下3种：(1)通过邻氨基苯甲酸衍生物重氮化脱氮、脱羧得到苯炔[9-10]，再与呋喃反应。该方法的缺点是重氮化合物易爆，不适合工业化应用。(2)1-氨基苯并三唑化合物在醋酸铅的氧化作用下得到苯炔[11]，再与呋喃反应。该方法的缺点是醋酸铅毒性较大，污染环境，不符合绿色环保的要求。(3)三甲基硅基苯化合物在氟离子作用下发生邻位消除得到苯炔化合物[12-14]，再与呋喃反应。该方法的缺点是苯炔前体合成较为繁琐，且底物范围有限。

为了开发一种简便高效的氧桥环化合物的合成方法，作者以6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯为原料，在正丁基锂(n-BuLi)作用下，得到苯炔中间体，再与呋喃发生Diels-Alder反应，得到目标化合物2,3,6,9-四氢-6,9-环氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯，对产物结构进行表征，并对反应条件进行研究。合成路线如图1所示。

图1 2,3,6,9-四氢-6,9-环氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯的合成路线Fig.1 Synthetic route of 2,3,6,9-tetrahydro-6,9-epoxynaphtho[2,3-b][1,4]dioxine

1 实验

1.1 试剂与仪器

6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯、2.5 mol·L-1正丁基锂正己烷溶液，上海阿达玛斯试剂有限公司；其它试剂均购于探索平台；四氢呋喃、甲苯、呋喃使用前经重蒸处理。

AV300型核磁共振仪(氘代溶剂为DMSO-d6)，德国Bruke Waters公司；Ultima Global型质谱仪(ESI源)，美国沃特斯公司；XT4型显微熔点测定仪(温度计未校正)，北京科仪电光仪器厂。

1.2 2,3,6,9-四氢-6,9-环氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯的合成

无水条件下，在100 mL三口瓶中加入6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯2.9 g (10.0 mmol)、甲苯20 mL和呋喃2.7 g(40.0 mmol)；在-30 ℃条件下，缓慢滴加2.5 mol·L-1正丁基锂正己烷溶液4.8 mL(12.0 mmol)，室温反应20 min；反应结束后，向体系中加饱和NH4Cl水溶液(5 mL)淬灭反应，再加入50 mL饱和食盐水稀释，用乙酸乙酯萃取(3 × 100 mL)，有机相用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸得到粗品，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1，体积比)分离得到淡黄色固体2,3,6,9-四氢-6,9-环氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯1.5 g，收率76.5%，m.p.102～104 ℃。1HNMR (300 MHz,DMSO-d6),δ:9.35～9.20(s,br,2H),9.14(t,J=6.0 Hz,1H),9.09～8.93(s,br,2H),7.87(d,J=1.4 Hz，1H),7.76～7.69(m,2H),7.61(dd,J=7.5 Hz、1.5 Hz,1H),7.55～7.43(m,5H),7.33～7.29(m,1H)，7.18～7.08(m,2H),6.33(s,2H),4.49(d,J=5.9 Hz,2H);ESI-MS，m/z:203.17[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 物料比对产物收率的影响

6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯在正丁基锂作用下脱溴而原位形成苯炔中间体，由于苯炔稳定性低，温度较高时，易发生自身偶联，导致副产物增加；而温度过低时，苯炔生成速率较慢。前期研究发现，苯炔在-30 ℃下生成速率比较合适[15]。本研究选择苯炔中间体与呋喃的Diels-Alder反应在室温下进行。在反应溶剂为甲苯、n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1、室温反应30 min的条件下，考察物料比(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯与呋喃物质的量比)对产物收率的影响，结果见表1。

表1物料比对产物收率的影响

Tab.1 Effect of material ratio on yield of product

序号物料比收率/%1#1∶235.82#1∶357.63#1∶474.94#1∶573.85#呋喃为溶剂32.8

由于苯炔非常活泼，生成后会迅速反应(包括自身偶联反应)，因此，反应体系中需要保持过量的呋喃存在，才能保证原位形成的苯炔迅速与呋喃发生反应。由表1可知，当n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶2时，产物收率仅为35.8%；增加呋喃用量，收率明显升高，当n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶ 4时，收率达到74.9%；继续增加呋喃用量，收率没有明显变化。当选择以呋喃为反应溶剂时，产物收率仅为32.8%。因此，确定最佳n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)= 1∶4。

2.2 正丁基锂用量对产物收率的影响

在反应溶剂为甲苯、n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶4、室温反应30 min的条件下，考察正丁基锂用量，即n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)对产物收率的影响，结果见表2。

表2正丁基锂用量对产物收率的影响

Tab.2 Effect of n-BuLi amount on yield of product

正丁基锂活性较高，遇水容易变质，对反应体系的无水条件要求较为苛刻，因而一般反应中会使正丁基锂过量。由表2可知，当n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)=1.1∶1时，产物收率为56.4%；增加正丁基锂用量，当n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1时，产物收率升高到74.9%；继续增加正丁基锂用量，产物收率基本保持不变。因此，确定最佳正丁基锂用量为n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1。

2.3 溶剂对产物收率的影响

在n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)= 1∶4、n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1、室温反应30 min的条件下，考察溶剂对产物收率的影响，结果见表3。

由于正丁基锂活性高，在其参与的反应中，一般选择非质子性溶剂体系(防止正丁基锂与溶剂反应)。由表3可知，溶剂为正己烷时，产物收率最低，仅为32.1%，可能与产物的溶解度较低有关；而溶剂为四氢呋喃和甲苯时，产物收率较高，其中，溶剂为甲苯时，产物收率最高。因此，确定最佳溶剂为甲苯。

表3溶剂对产物收率的影响

Tab.3 Effect of solvent on yield of product

2.4 反应时间对产物收率的影响

在反应溶剂为甲苯、n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶4、n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1的条件下，考察反应时间对产物收率的影响，结果见表4。

表4反应时间对产物收率的影响

Tab.4 Effect of reaction time on yield of product

由表4可知，当反应时间为10 min时，淬灭反应，产物收率为62.2%，表明苯炔与呋喃反应速度很快；延长反应时间，收率逐渐升高，当反应时间为20 min时，产物收率为76.5%；继续延长反应时间，收率没有明显变化。因此，确定最佳反应时间为20 min。

3 结论

以6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯为原料，在正丁基锂作用下，得到苯炔中间体，再与呋喃发生Diels-Alder反应，得到目标化合物2,3,6,9-四氢-6,9-环氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯，通过1HNMR和ESI-MS对其结构进行确证，并对反应条件进行研究。确定最佳反应条件为：n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶4、正丁基锂用量为n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1、反应溶剂为甲苯、室温反应20 min，在此条件下，产物收率为76.5%。该方法具有反应时间短、产物收率高等优点，为苯炔中间体的合成及氧桥环化合物的构建提供了一种可行的思路。