曾文泓　王丽华　梅鸥

【摘要】 目的：探討二至丸治疗绝经后肝肾阴虚型骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）的临床效果及对骨生化标志物的影响。方法：纳入诊断明确的肝肾阴虚PMOP患者96例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，其中对照组48例采用阿仑膦酸钠片、碳酸钙D3片治疗，观察组48例在对照组治疗的基础上加用二至丸治疗，两组治疗周期均为6个月。观察比较两组临床疗效、骨密度（BMD）、血清骨代谢指标的变化。结果：观察组总有效率为93.75%，高于对照组的79.17%（P<0.05）。观察组治疗后第2～4腰椎（L2～4）、股骨颈骨密度（BMD）均高于对照组（P<0.05）。两组治疗后血清Ⅰ型前胶原氨基端肽（procollagen type Ⅰ N-peptide，PⅠNP）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（βisomer of the C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX）、骨钙素（bone glaprotein，BGP）、骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）均有下降趋势，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：应用二至丸治疗肝肾阴虚POMP能增强骨密度，促进骨形成，抑制骨吸收，缓解改善相应症状体征，提高综合疗效。

【关键词】 二至丸 绝经后骨质疏松症 骨生化标志

Efficacy of Erzhi Pills on Liver and Kidney Yin Deficiency Type of Postmenopausal Osteoporosis and the Influence in Bone Biochemical Markers/ZENG Wenhong， WANG Lihua， MEI Ou. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 0-082

[Abstract] Objective： To study the clinical effects and bone biochemical biomarkers of Erzhi Pills on live and kindney yin deficiency type of postmenopausal osteoporosis （PMOP）. Method： A total of 96 diagnosed liver and kidney yin deficiency type of PMOP women were selected， they were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， 48 cases in each group. The control group was given Alendronate Sodium Tablets and Calcium Carbonate D3 Tablets， the observtion group was given Erzhi Pills on the basis of the control group， the treatment period of both two groups was 6 months. The clinical curative effects， bone mineral density （BMD）， serum bone metabolism biomarkers of two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 93.75%， higher than 79.17% of the control group （P<0.05）. After treatment， the BMD of L2-4 and femoral neck in the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）， Consistently， the serum concentrations of procollagen type Ⅰ N-peptide （PⅠNP）， β isomer of the C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen （β-CTX）， bone gLaprotein （BGP） and bone alkaline phosphatase （BALP） were decreased in two groups after treatment， and these concentrations were significantly lower in the observation group than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： The application of Erzhi Pills to treat POMP of liver and kidney yin deficiency can enhance bone density， promote bone formation， inhibit bone absorption， relieve and improve the corresponding symptoms and signs， and improve the comprehensive efficacy.

[Key words] Erzhi Pills Postmenopausal osteoporosis Bone biochemical markers

First-authors address： Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.019

絕经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指女性在绝经后因雌激素缺乏引起骨代谢失衡，导致骨量丢失和减少，骨的微观结构发生退化，骨的强度下降为特征的全身性骨病，致使患者临床表现有骨痛、身材变矮或驼背、骨折风险增加等症状，严重影响患者的生活质量[1-2]。目前，现代医学防治PMOP的主要药物有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和骨矿物三类药物，而临床上治疗PMOP首选药物主要是抗骨吸收的双膦酸盐类药物，这些药物在防治PMOP有一定疗效，但存在一定局限性，不良反应较多[3-4]。中医理论认为肾主骨生髓，肾精亏虚则骨髓失养，从而导致骨髓空虚，骨密度下降，因此骨质疏松的发生主要由肾虚所致，其相关肾虚证型中肾阴虚占相当一部分，甚至高达82%[5]，所以骨质疏松的防治强调补肾为主。二至丸是中医临床应用的经典方剂，最早见于明代吴旻辑《扶寿精方》，由女贞子、墨旱莲两味中药等量配伍而成，具有“益肝肾，强腰膝”的作用，防治与骨质疏松相类似的临床骨症已有数百年的历史[6]。二至丸临床应用广泛，多应用于治疗肝肾阴虚证所引起的头晕神昏、腰膝酸软、女性月经失调、目眩目胀、耳聋耳鸣、口鼻干燥等病症[7]。本文从滋阴角度，肝肾入手，采用其治疗绝经后骨质疏松症，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2019年6月本院收治的96例PMOP患者。临床诊断标准：（1）西医诊断标准参照世界卫生组织（WHO）关于骨质疏松症推荐的诊断标准[8]，基于骨密度（BMD）测定使用双能X线骨密度仪（dual energy X-ray ab-sorptiometry，DXA），以DXA测量的中轴骨（腰椎2～4、股骨颈或全髋）BMD数值为准，BMD用T值（T-Score）表示，T值=（实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度）/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差。BMD对骨质疏松症的诊断标准是T值≤-2.5SD。临床症状以腰背疼痛，X线提示骨质稀疏，骨透光度增加，椎间隙增宽。（2）中医诊断标准参照《原发性骨质疏松中医临床实践指南》制定。诊断标准：中医辨证属肝肾阴虚证。临床表现主症：腰膝酸痛，手足心热。次症：下肢抽筋，驼背弯腰，两目干涩，形体消瘦，眩晕耳鸣，潮热盗汗，失眠多梦，舌红少苔，脉细数等[9]。纳入标准：符合以上诊断标准;年龄53～

65岁绝经后妇女，有独立行为能力。排除标准：继发性骨质疏松症;有心脑、肝、肾及内分泌等严重器质性疾病;合并内分泌、肝肾、风湿、免疫等疾病;近期（3个月内）服用相关抗骨质疏松药物、嗜酒和嗜烟;所用药物过敏;依从性差，影响疗效。采用随机数字表法分为观察组与对照组，每组48例。本研究经伦理委员会审核，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组餐前口服（生产厂家：万特制药有限公司，批准文号：国药准字H20083481，规格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d;钙尔奇片（生产厂家：惠氏制药有限公司，批准文号：国药准字H10950029，规格：600 mg/片）口服，600 mg/次，1次/d。观察组在对照组治疗基础上联合中成药二至丸（女贞子、墨旱莲），口服，9 g/次，2次/d。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标与评定标准 观察比较两组临床疗效、BMD、血清骨代谢指标的变化。（1）疗效评定标准：依据《中药新药临床研究指导原则》和POMP肝肾阴虚证的中医症状积分法[10]，通过观察患者治疗前后临床症候变化情况，依据患者的主诉以症状积分来作为疗效观察指标。显效：骨密度增强，腰背或骨骼疼痛完全消失，中医证候总积分减少≥70%;有效：骨密度可见增加，疼痛明显改善，30%≤中医证候总积分减少<70%;无效：骨密度、疼痛与治疗前相比无改善，中医症候总积分减少<30%。总有效=显效+有效。（3）BMD检测：经双能X射线骨密度观察两组治疗前后骨密度，包括第2～4腰椎（L2～4）、股骨颈BMD的变化。（4）骨生化标志物检测：观察治疗前后两组血清骨代谢指标血清Ⅰ型前胶原氨基端肽（PⅠNP）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、骨钙素（BGP）、骨碱性磷酸酶（BALP）的变化。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，符合正态分布计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对

t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组48例，平均年龄（61.3±4.8）岁，平均绝经年限（8.9±1.7）年，平均体质量指数（BMI）（22.5±1.8）kg/m2;对照组48例，平均年龄（62.7±5.1）岁，平均绝经年限（8.7±1.4）年，平均BMI（22.9±1.6）kg/m2。两组平均年龄、平均绝经年限、平均BMI相比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗比较 观察组总有效率达93.75%，高于对照组的79.17%，差异有统计学意义（字2=4.360，P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后腰椎L2～4、股骨颈BMD比较 两组治疗前腰椎L2～4、股骨颈BMD比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗后腰椎L2～4、股骨颈BMD均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP比较 两组治疗前PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

PMOP发病机制主要是由于雌激素的减少，雌激素对破骨细胞的抑制作用减弱，从而骨吸收功能增强，虽成骨细胞介导的骨形成也相应增加，但骨吸收大于骨形成，骨形成不足以代偿过度的骨吸收，导致骨吸收与骨形成偶联失衡，出现骨组织总量减少，骨的微结构异常，骨小梁减少、变细或断裂，引起骨的强度下降，脆性增加，而随着雌激素的减少，骨骼对力学刺激的敏感性也会降低，使骨骼表现出与废用性骨丢失相类似的病理变化[11]。

中医学中虽没有PMOP这一明确病名，但结合PMOP的发病特点和临床表现，与历代中医文献记载的“骨痿”最为相似，并已成为现代医学研究中的共识[12]。中医理论认为肾为先天之本，主骨生髓，骨髓生化之源依赖于肾中精气，肾精亏虚则骨髓失养，而女子七七天癸竭，肾中精气日渐衰减，骨髓不得充养，骨弱无力。又女子以血为本，肝血不足，阴血亏虚、肝血不养则筋脉拘急、骨枯髓空。基于此PMOP主要由肾虚所致，临床上以肝肾阴虚证多见，故防治应强调补益肝肾，强筋健骨[13-14]。二至丸由女貞子和墨旱莲两味中药组成，具有补肝肾之阴、强腰膝之功。本研究结果表明，观察组总有效率93.75%，较对照组有明显提高（P<0.05）;两组治疗后，观察组腰椎L2～4、股骨颈BMD均高于对照组（P<0.05）。说明二至丸联合用药能缓解患者的症状体征，显著增强其骨密度，综合提高治疗效果。现代药理研究发现，女贞子和墨旱莲中含有萜类、黄酮类和香豆草醚类化合物等物质，其结构与雌二醇相似而具有雌激素样作用，通过与雌激素受体结合后作用于骨组织，促进骨细胞的增殖、分化、矿化，调节成骨细胞生长，抑制成骨细胞凋亡[15-16]。

骨转换标志物（bone turnover markers，BTMS）是骨组织的分解及合成产物，反映骨细胞的活性与骨基质代谢水平，通过对BTMS的测定可以有助于判断骨转换的类型、预测骨丢失的速率、了解病情的进展、评判骨折的风险、检测药物疗效及依从性等。其中PⅠNP、BGP、BALP是骨形成标志物，反映成骨细胞活性及骨形成状态，PⅠNP由成骨细胞合成分泌，可反映骨转换;β-CTX是骨吸收标志物，反映破骨细胞活性及骨吸收水平。BGP由成熟成骨细胞分泌，为非胶原蛋白，大部分沉积在骨基质，可反映成骨细胞的活动状态和骨钙化的速率[17-18];

BALP亦由骨细胞分泌，是成骨细胞增殖和细胞外基质早期分化成熟的标志之一[19]。以上标志物中PⅠNP、β-CTX是国际骨质疏松症基金会推荐使用的敏感性较高的标志物[20]。本研究结果显示，两组治疗后PⅠNP、BGP、β-CTX、BLAP均降低，且观察组较对照组下降更显著（P<0.05）。说明二至丸联合抗骨质疏松药物疗法能降低PMOP患者骨代谢的高转化状态，调控机体的骨代谢，抑制骨吸收，促进骨小梁的形成。女性绝经后1～15年，骨代谢呈现高转化状态，女贞子水提液可以降低ALP、CTX-1、BGP，从而调节骨胶原蛋白和非胶原蛋白的代谢，降低高骨转换率，促进骨形成，抑制骨吸收[21]。二至丸能显著促进成骨细胞的增殖和BLAP的活性，抑制巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB受体激活因子配体（RANKL）诱导的破骨细胞的分化降低骨吸收，从而发挥防治骨质疏松的作用[22-23]。

综上所述，二至丸联合抗骨质疏松药物能体现中医整体调节和辨证论治的治疗优势，更好地改善PMOP患者骨质疏松症状，促进骨形成，抑制骨吸收，从而增加骨密度、骨矿含量和骨影面积，改善骨质疏松，具有很好的发展推广前景。

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（收稿日期：2020-02-10） （本文编辑：程旭然）