黄莹，苏晓琳，王倩，张亚青，韩晶，陈思言，付学军，徐铅辉，郭毅

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的主要影像学特征包括近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、脑白质高信号、腔隙、扩大的血管周围间隙、脑微出血及脑萎缩[1]。CSVD可破坏大脑皮层和基底节纤维联系的完整性而出现瘫痪、步态异常和跌倒等运动障碍[2]，这是近年来CSVD研究热点之一。目前关于CSVD运动障碍的影像学特征研究主要侧重于脑白质高信号、腔隙等影像分型[3-4]，对于CSVD其他影像学分型与运动障碍的关系缺乏全面的研究。对于CSVD运动障碍的临床评估主要侧重于主观的非量化的工具如计时行走测试[5]、步态测试[6]及相关运动量表[7]等，缺乏统一量化指标。经颅磁刺激运动诱发电位（transcranial magnetic stimulation induced motor evoked potentials，TMS-MEP）是一项针对患者运动功能的无创、无痛检查，主要反映患者的锥体束功能。本研究拟采用TMS-MEP为运动功能评估工具，探讨CSVD患者运动功能及影像特征与TMS-MEP的相关性。

1 研究对象与方法

1．1 研究对象 回顾性纳入2018年1月-2019年8月在深圳市人民医院神经内科连续诊治的CSVD患者。纳入标准：①诊断为CSVD，符合2013年Lancet Neurology发表的CSVD影像诊断标准[1]；②已行TMS-MEP检查；③临床基本资料完善。排除标准：①合并大动脉梗死的既往和新发卒中；②脑栓塞、血管炎、颅内动脉瘤、血管畸形、颅内静脉病、脑肿瘤、高血压脑病等；③存在可能与CSVD影像特征混淆的其他疾病，如典型的神经变性疾病、炎性脱髓鞘和脑积水等。

符合纳入标准的患者中，将由皮质脊髓束受损所致肌力减退为临床特征的患者及半球分别定义为症状患者和症状半球。

1．2 研究方法

1．2．1 基线资料收集 记录所有患者的年龄、性别和血管危险因素等一般基线资料。

1．2．2 影像学检查 所有研究对象均行1．5T磁共振（西门子Magnetom Avanto fit 1．5T）检查，磁共振序列检查包含轴位横断面快速梯度回波T1WI，快速自旋回波T2WI，FLAIR T2WI，DWI，SWI和MRA。影像结果判读由2名接受影像培训的神经内科医师盲法评定。6种脑小血管病的影像学评估标准参照已发表的标准[1]。

RSSI分级方法：分别计算每个大脑半球RSSI的数量。0级：每个半球有0个RSSI；1级：每个半球有1个RSSI；2级：每个半球有≥2个RSSI。

脑白质高信号分级方法：依据Fazekas直观视觉量表[8]，评估FLAIR序列上脑白质高信号，每个半球按严重程度分为0～3级。

腔隙分级方法：分别计算每个半球的腔隙数量。0级：每个半球有0个腔隙；1级：每个半球有1个腔隙；2级：每个半球有≥2个腔隙。

血管周围间隙分级方法：分别计算每个半球轴位基底节丘脑层面及半卵圆中心层面的血管周围间隙数目。1级：每个半球有0～5个血管周围间隙；2级：每个半球有6～10个血管周围间隙；3级：每个半球有11～15个血管周围间隙；4级：每个半球有≥16个血管周围间隙。

脑微出血分级方法：0级：无微出血；1级：有微出血。

脑萎缩分级方法：0级：无萎缩；1级：有萎缩。

1．2．3 经颅磁刺激运动诱发电位检查 用TMS对运动皮层进行MEP检测。采用Dantec公司生产的Maglite Pro100型磁刺激器。记录反应装置为Keypoint 4C肌电/诱发电位仪，用于记录肌电图。检查在安静隔音环境中进行，受试者坐于扶手椅上，全身处于放松状态，用记录电极置于手的拇短展肌肌腹，参考电极置于肌腱，记录其肌电活动，地线接于腕部。在对侧第一躯体运动皮质手区和同侧第7颈椎脊突旁进行磁刺激。将TMS线圈贴近患者头皮表面，使两线圈磁力线交汇点置于刺激点的中心，手柄垂直指向患者枕侧。刺激后，根据拇短展肌的肌电图波形评估中枢运动传导时间（central motor conduction time，CMCT）和静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）。

RMT是指当患者保持放松状态，刺激对侧拇短展肌代表区标记点以产生运动诱发电位，10个连续刺激中至少5次可以使静息状态下的拇短展肌产生波幅大于50 mV运动诱发电位的最小磁刺激强度。

CMCT即在肌肉静息状态下，以120%RMT磁刺激强度先后刺激运动皮质手区以及第7颈髓，分别在拇短展肌记录皮质潜伏期和脊髓潜伏期，两潜伏期的差值即为CMCT。

1．3 统计学方法 应用SPSS 13．0统计软件进行分析，计量资料符合正态分布的用表示；计数资料用率表示。两组独立样本计量资料的比较应用t检验或秩和检验（Mann-WhitneyU检验）。两组间计数资料的比较应用Pearson卡方检验或Fisher精确概率法。CMCT、RMT与RSSI、腔隙、脑白质高信号、血管周围间隙、脑微出血及脑萎缩6个变量的相关性采用偏相关分析（partial correlation analysis）。以P＜0．05为差异具有统计学意义。

2 结果

表1 患者的基线资料比较

2．1 基线特征 本研究共纳入CSVD患者202例，共404侧半球。平均年龄64．9±10．6岁，其中男性135例（66．8%）。202例CSVD患者中，症状患者76例，非症状患者126例。症状患者的收缩压（P=0．017）和舒张压水平（P=0．031）均高于非症状患者。症状患者的吸烟（P=0．006）和饮酒（P=0．048）比例也较高。其他基线资料两组差异无统计学意义（表1）。

404侧半球中既往卒中的症状半球11侧，新发卒中的症状半球70侧，既往及新发均有症状的重叠半球4侧，所以症状半球组共有77侧，非症状半球组有327侧。

2．2 症状半球组与非症状半球组的运动诱发电位参数值比较 症状半球组的CMCT较非症状半球组延长（P=0．005）。症状半球组的RMT明显高于非症状半球（P＜0．001）（表2）。

2．3 症状半球组和非症状半球组的脑小血管病影像学表现 在症状半球组与非症状半球组间，脑白质高信号、腔隙、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩的严重程度差异无统计学意义。症状半球组的RSSI数目明显多于非症状半球组，差异有统计学意义（P＜0．001）（表3）。

2．4 运动诱发电位相关参数与脑小血管病各个影像学分型相关性 校正脑小血管病其他影像学特征的影响后，RSSI与CMCT（r=0．512，P=0．043）及RMT（r=0．730，P=0．001）正相关，脑白质高信号、腔隙、血管周围间隙、脑微出血及脑萎缩与CMCT、RMT均无相关性。

3 讨论

CMCT和RMT是运动诱发电位反映锥体束功能的两个重要指标[9]。本研究结果显示，CSVD患者的症状半球组中，CMCT和RMT明显高于非症状半球组，表明症状半球组的锥体束受损明显，MEP可以作为评估CSVD锥体束运动功能的工具。TMS-MEP是一项能在患者清醒状态下进行的针对患者运动功能的无创、无痛的检查，能在病情早期对患者运动功能做出客观定量评定，可量化锥体束损伤的严重程度。国内外研究结果均显示，脑梗死患者肢体功能障碍特别是肢体无力程度与MEP异常程度正相关[10-11]，这与本研究的结论相一致。其次，MEP可在瘫痪肢体的不同病程阶段进行动态评估，可作为患者瘫痪肢体恢复情况的监测和预测指标[12-13]。CSVD的影像损伤程度与临床表现往往不匹配，如CSVD影像损伤严重也可无临床表现。CSVD病理研究也表明，在MRI具有相似外观的CSVD病变存在临床表现和严重性的差异[14]。鉴于此特点，TMS-MEP可作为一项发现CSVD亚临床运动损害及动态监测病程的理想工具。

本研究发现在两组半球中，症状半球组RSSI数目多于非症状半球组，差异有统计学意义，表明RSSI与CSVD运动障碍相关。目前关于RSSI与CSVD相关运动障碍的研究结论不一致。Regenhardt等[15]对20例RSSI患者的临床病理研究表明，其中最常见的是单纯运动偏瘫。de Laat等[3]研究以有急性或亚急性临床症状的CSVD患者为研究对象发现，RSSI数目与步幅缩小、步频减慢、步速减慢等运动症状有关，与本研究结果一致。Pinter等[16]以无症状健康社区人群为研究对象，评估单种脑小血管病影像学标志物与运动功能的关系发现，RSSI与运动功能无相关性。目前关于RSSI与运动障碍的研究结论不一致，可能与研究对象不同相关。

表2 症状半球组和非症状半球组的运动诱发电位相关参数值比较

表3 症状半球组和非症状半球组的脑小血管病影像学特征比较

本研究发现CSVD运动障碍与脑白质高信号、腔隙、血管周围间隙、脑微出血及脑萎缩均无相关。目前关于CSVD的影像学分型与运动障碍的研究结论不统一。多项研究发现脑白质高信号可导致运动障碍，表现为平衡能力下降、步态异常、跌倒增加等。一项健康高龄人群的研究发现，CSVD中6大特征影像学中，脑白质高信号与步速减低独立相关[17]。中国顺义社区人群前瞻性队列研究脑白质高信号对肢体运动的影响发现，脑白质高信号程度与步行速度负相关[18]。关于血管周围间隙与运动障碍的研究较少。Pinter等[16]研究分析CSVD的各影像学分型与运动功能损伤的关系发现，血管周围间隙与步速及平衡功能无相关性。关于脑微出血与运动障碍的相关研究结论尚不一致。以脑微出血为特征的CSVD患者可能更多的伴有白质高信号或认知障碍，后两者似与步态障碍更相关[19-20]。de Laat等[3]研究结果显示，校正年龄、性别、脑体积、脑白质高信号和腔隙性脑梗死数目后，脑微出血与步速无关，但与步行“起立-行走”计时测试评分相关。总之，关于脑微出血与运动障碍的相关性，可能更与脑微出血部位和数目有关，尚需进一步研究验证。

图1 脑小血管病导致中枢运动传导时间延长的可能机制

本研究中CSVD各个影像学分型与运动障碍相关性的结果和既往的研究结论不统一，可能的原因是不同的研究对运动障碍的定义不一致。本研究讨论的运动障碍是指由皮质脊髓束损伤导致的肌力减退，而既往研究的运动障碍多指肌力减退、平衡障碍及步态异常等包括锥体系及锥体外系在内的运动症状。本研究为回顾性分析，难以对步态、平衡功能等指标进行分析，只选择肌力这一较为客观的临床表现作为研究切入点。研究定义的不一致可导致研究结论的差异。

本研究中CMCT延长与RSSI呈正相关，与其他CSVD影像学分型无相关性。目前这些发现的确切机制尚不清楚，本研究认为可能与下列机制有关（图1）：第一，RSSI（图1B）的穿支动脉急性闭塞导致脑部血液供应障碍，使局部的脑组织发生不可逆性损害，导致脑组织局部缺血、缺氧性坏死，破坏锥体束而使CMCT延长。第二，传统观念认为腔隙由RSSI演变而来[21]。本研究中CMCT与RSSI相关而与腔隙无相关性，原因可能是RSSI在动态演变过程中其局部脑组织缺血损伤后通过星形胶质细胞增生已代偿修复，或早期水肿效应消失。有研究显示腔隙性脑梗死导致运动障碍而出现CMCT延长[12]，考虑其研究可能纳入了急性腔隙性脑梗死的患者。或者腔隙越大，损伤神经元及少突胶质细胞越多，这些情况均有可能对运动功能的影响增大。第三，本研究中CMCT与血管周围间隙无相关性，与既往研究不一致。Kubota等[22]的研究却发现血管周围间隙与CMCT关系密切，其认为血管弯曲而导致扩大的周围血管间隙（图1C）可能会机械性地压迫周围的神经束从而累及运动功能。就如周围神经病如腕管综合征，其病损的周围神经容易被机械应力压迫而导致神经传导速度减慢一样[23]，锥体束纤维在有症状的半球中已经受到轻微损伤的情况下，也很可能受到血管周围间隙扩大的机械压迫而使CMCT延长。在本研究中未见有相关性，考虑为血管周围间隙偏小且双侧半球对称分布相关。第四，本研究中CMCT与假定血管源性脑白质高信号无相关性，但在以脑白质病变为主要病理改变的多发性硬化中，其CMCT则延长[24]。可能的原因在于多发性硬化中脑白质病变归因于轴突和髓鞘的损伤，但在CSVD中的脑白质病变（图1E）是由于亚临床炎症反应令血管通透性增强所致[25]。CSVD中脑白质结构的相对完整，可以解释CMCT与脑白质高信号之间缺乏关联。第五，脑微出血，目前普遍认为是由于血管壁损伤或微动脉瘤破裂或血管淀粉样蛋白样物质沉积，局部发生炎性改变、血管壁破坏和血浆成分渗出而导致的结果，常为多发[25]。CMB在本研究中病例过少，不能得出脑微出血对CMCT是否有影响的结论。若CMB位于锥体束时可能影响运动功能。这些推测需要进一步研究来证实。

本研究存在的局限性：首先，本研究是一项回顾性分析，对卒中的症状评估可能存在偏移；其次，本研究完成SWI序列的例数少，对研究脑微出血与MEP的关系不足，不能得出脑微出血对MEP是否有影响的结论；最后，由于本研究中没关注患者的F波，因此有可能将亚临床颈脊髓病患者纳入本研究，由于亚临床颈脊髓病可对脊髓前角和前根产生影响，可导致这类患者的CMCT延长。

【点睛】近期皮质下小梗死与经颅磁刺激的运动诱发电位正相关。近期皮质下小梗死可能是导致脑小血管病运动障碍的主要影像学特征。