骆荣双, 黄朋越, 刘春江, 赵庆平, 周志旭, 黄筑艳*

(1. 贵州大学 a. 药学院; b. 贵州省合成药物工程实验室; c. 化学与化工学院，贵州 贵阳 550025)

Wnt信号在细胞增殖、分化和胚胎形态变化过程中起着主导作用，阻断Wnt信号传导是抗癌疗法中极具吸引力的方案之一[1-2]。LGK974是一种小分子Porcupine蛋白抑制剂，通过抑制Porcupine的活性控制Wnt蛋白的转运，阻断Wnt信号通路，可达到抗癌效果[3-6]。

文献合成LGK974的方法为[7-8]：以2-氯-3-甲基-5-溴吡啶、2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯、2-甲基-4-(三丁基锡)吡啶、2-氨基-5-吡啶硼酸酯、2-碘吡嗪为原料，经5步反应合成目标化合物，总收率14.6%。该合成路线的缺点较多，如使用的原料2-碘吡嗪、2-氨基-5-吡啶硼酸酯价格昂贵；中间产物6-氯-5-甲基-3-吡啶乙酸叔丁酯需使用硅胶柱层析纯化；有机锡试剂具有较强的神经毒性，难以去除，对药效产生不良影响。

为了优化LGK974的合成路线，本文以2-氨基-5-溴吡啶、2-氯-3-甲基吡啶、2-氨基吡嗪、2-甲基-6-氯吡啶为起始原料，经取代、Suzuki、酰胺化等10步反应合成了LGK974(Scheme 1)，总收率11.5%,其结构经1H NMR、13C NMR和MS(ESI-TOF)确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

T-4型熔点仪；ZF-7型三用紫外分析仪；Bruker Advance DMX 400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；Agilent 1100 LC/MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 2-碘吡嗪(2)的合成

在1000 mL单口烧瓶中加入2-氨基吡嗪(1)100.2 g(1051.4 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺400 mL，于0 ℃缓慢加入亚硝酸钠109.3 g(1577.1 mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)355.1 g(1577.1 mmol)，升温至室温，搅拌下反应4 h。缓慢倒入适量冰水中，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状液体2191.1 g，收率88.1%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.40(dd,J=1.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.52(d,J=2.4 Hz, 1H), 8.64(d,J=1.5 Hz, 1H)。

(2) 2-氨基-5-吡啶硼酸酯(4)的合成

在500 mL三口……