翟群超，黄海泉，明慧，章结楼，查翔远

血流感染（bloodstream infections，BSI）是指由细菌、真菌等病原微生物入侵血流所致的全身性感染，包括菌血症和败血症，病情进展快，严重者可导致感染性休克、弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭乃至死亡。2型糖尿病（t ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者由于细胞和体液免疫功能低下，易发生包括BSI在内的各种机会性感染。但目前国内关于T2DM合并BSI的流行病学特点的报道较少。本研究对2015年1月－2018年12月铜陵市人民医院的T2DM合并BSI住院患者临床及病原学资料进行回顾性分析，以期为其早期合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2015年1月1日－2018年12月31日住院的T2DM患者。检索医院检验系统中T2DM患者的血培养结果，针对血培养阳性患者查阅电子病历。记录人口学资料包括性别、年龄、收治科室等，感染相关特征包括体温、感染类型、原发感染部位及相关炎性标志物等信息。

1.2 纳入及排除标准

入组标准：诊断为T2DM的血流感染患者。排除标准：患者年龄小于18周岁、孕妇。

1.3 诊断标准及相关定义

1.3.1 诊断标准T2DM诊断参照1999年WHO诊断标准。BSI参照美国CDC诊断标准：发热（体温＞ 38.0℃）、寒战或低血压；血培养1次或以上公认的病原菌；病原菌与其他部位感染无关；皮肤常见定植菌则需要24 h内不同部位抽血2次以上培养阳性方可确诊[1]。社区获得性BSI（CABSI）指入院48 h内血培养阳性病例；医院获得性BSI（NBSI）感染则定义为入院48 h后血培养阳性病例。原发感染部位的认定参照文献 [2]。

1.3.2 耐药菌定义多重耐药菌（mul t i-dr ug resistant organisms，MDRO）指对常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌[3]。碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）指对亚胺培南、美罗培南或厄他培南中任一药物耐药 者。

1.3.3 总病死率定义为发生BSI 90 d内死于任何疾病的人数/入组患者总人数。

1.4 方法

1.4.1 药敏试验采用纸片扩散法（K-B法）进行药敏试验。葡萄球菌对万古霉素和替加环素的药敏试验采用E试验法。药敏判断依据2014年美国临床和实验室标准化协会（CLSI）推荐的标准[4]。药敏试验质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603、铜绿假单胞菌ATCC 27853、金黄色葡萄球菌（金葡菌）ATCC 29213，粪肠球菌ATCC 29212，白念珠菌ATCC 14053，克柔念珠菌ATCC 6258。参照CLSI 2014年版折点判读结 果。

1.4.2 产超广谱β内酰胺酶（ESBL）细菌及甲氧西林耐药葡萄球菌检测按CLSI推荐的纸片法酶抑制剂增强试验确证大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中产ESBL菌株。用头孢西丁检测MRSA或MRCNS。

1.4.3 数据处理细菌耐药数据分析应用WHONET 5.6软件；其他数据分析应用SAS 9.4软件，计量资料呈正态分布者用（±s）表示，组间比较采用t检验，非正态分布者应用中位数及四分位数 [M(P25，P75) ]表示，采用Wilcoxon rank-sum检验；百分率的比较采用χ2和Fisher确切概率法检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共有158例T2DM患者发生158例次BSI（含2例次复数菌感染）。男86例，占54.4%（86/158），女72例，占45.6%（72/158）；年龄24～89岁，中青年（24～64岁）54例，占34.2%，老年（≥65岁）104例，占65.8%。入组病例有实体瘤病史者15例，入住ICU者21例。90 d转归：133例存活（生存组），25例死亡（死亡组），总病死率为15.8%（25/158）。见表1。

2.2 菌种构成

从入选病例中共收集非重复血培养分离菌160株，其中有2例为复数菌感染（均为2种病原菌，1例同时检出大肠埃希菌和粪肠球菌，另1例同时检出肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌），占1.2%（2/160）。病原菌以革兰阴性菌为主，共115株，占71.9%（115/160）；革兰阳性菌42株，占26.2%（42/160）；真菌3株，占1.9%（3/160）。菌种分布见表2。CABSI占55.7%（88/158），NBSI占44.3%（70/158）；MDRO共49株，占30.6%（49/160）。NBSI的MDRO检出率显著高于CABSI（42.9%对21.6%，P＜0.05）。MDRO分布见表3。

表1 158例T2DM 合并BSI 患者的一般特征Table 1 General characteristics of 158 type 2 diabetic patients complicated with bloodstream infection

表2 T2DM 合并BSI 病原菌分布及构成比Table 2 Distribution of the pathogens isolated from bloodstream infections in type 2 diabetic patients

表2（续）Table 2（continued）

表3 T2DM 合并BSI 常见多重耐药菌感染情况Table 3 Multi-drug resistant organisms isolated from bloodstream infections in type 2 diabetic patients

2.3 NBSI中MDRO科室分布

NBSI中共检出30株不同类型MDRO，检出率最高的为重症监护病房（ICU）56.7%（17/30），其次分别为肾内科4株，肝胆外科2株，胃肠外科2株，感染科2株，肿瘤科2株，神经外科1株。

2.4 不同原发感染部位的BSI致病菌分布

原发感染部位为泌尿道的BSI最常见致病菌为大肠埃希菌，胆道来源的BSI以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌多见，而导管来源的BSI致病菌以金葡菌多见（图 1）。

2.5 主要革兰阴性菌对常用抗菌药物的敏感性

图1不同原发感染部位致病菌分布情况Figure 1 Distribution of the pathogens isolated from bloodstream infections in type 2 diabetic patients in terms of primary site of infection

T2DM合并BSI患者血标本中分离出的革兰阴性菌最常见的为大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌。产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分别占36.7%（18/49）和30.2%（13/43）；碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）检出率达23.3%（10/43），其余肠杆菌科细菌未检出CRE。大肠埃希菌对美罗培南、亚胺培南、替加环素、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦和阿米卡星的耐药率均为0，对头孢西丁耐药率在10%以下。肺炎克雷伯菌对替加环素耐药率为0，对阿米卡星的耐药率为18.6%，对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为21.4%和23.3%，对氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢西丁、庆大霉素的耐药率在20%～30%。见表4。

表4主要革兰阴性菌对常用抗菌药物的耐药率和敏感率Table 4 Susceptibility of major gram-negative bacteria isolated from bloodstream infections in type 2 diabetic patients to commonly used antimicrobial agents（%）

2.6 主要革兰阳性菌对常用抗菌药物的敏感性

T2DM合并BSI患者血标本中分离出的革兰阳性菌以金葡菌为主，其次为凝固酶阴性葡萄球菌和β溶血链球菌。MRSA的检出率为33.3%（6/18）。MRSA对左氧氟沙星、庆大霉素敏感率在70%以上，对利福平敏感率在90%以上，对万古霉素、利奈唑胺耐药率为0。革兰阳性菌中未发现耐万古霉素和利奈唑胺葡萄球菌。见表5。未发现耐万古霉素肠球菌属。

表5金葡菌对常用抗菌药物的药敏结果Table 5 Susceptibility of the Staphylococcus aureus isolated from bloodstream infections in type 2 diabetic patients to commonly used antimicrobial agents（%）

3 讨论

BSI是临床常见的全身感染性疾病，国外报道其发病率在11%～38%，而总体病死率达40%[5]，国内荟萃分析显示BSI总病死率达28.7%[6]。另一项研究显示，癌症（包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤）患者合并BSI的30 d病死率为22%，然而，如果未接受恰当的抗感染治疗，该数据将会升至70%[7]。因此早期、恰当的经验性抗感染治疗有助于降低BSI患者的病死率。糖尿病患者机体长期处于高糖环境中，营养物质代谢紊乱，吞噬细胞趋化、吞噬和杀菌作用障碍，以及糖尿病所致的各种慢性并发症，导致机体免疫功能明显下降，易出现各种机会性感染而继发BSI[8]。

本研究结果显示T2DM合并BSI患者90 d病死率为15.8%，生存组与死亡组的年龄、体温、WBC、CRP值、有无实体瘤史之间无明显差异；CABSI中生存组所占比例明显高于死亡组，其原因可能与CABSI致病菌的耐药性相对较低有关；而入住I CU者，死亡组所占比例明显高于生存组。Joo等[9]研究认为入住ICU与肠杆菌科细菌所致CABSI的病死率增高相关。查翔远等[10]研究发现CABSI患者入住ICU者90 d病死率高，提示入住ICU可能是影响T2DM合并BSI患者预后的危险因素之一，其原因可能为收治于ICU内的T2DM合并BSI患者病情更严重、基础疾病更多、住院时间更长、需要的医疗支持条件更多，出现各种继发感染的机会增加，导致病死率升高。值得注意的是，T2DM合并BSI男性患者中，死亡组所占比例明显高于生存组，但性别因素是否影响T2DM合并BSI 预后有待结合其他多种因素进一步判断。

本研究显示，T2DM合并BSI患者中原发感染部位为泌尿道者，其最常见致病菌为大肠埃希菌；原发感染部位为胆道者，致病菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌多见；而来源于导管的致病菌以金葡菌多见，提示致病菌类型与原发感染部位的常见条件致病菌有关。

本资料表明，T2DM合并BSI最主要的病原菌为革兰阴性菌（71.9%），其次为革兰阳性菌（26.2%），念珠菌占1.9%，其中复数菌感染的比例仅为1.2%。本研究显示，革兰阴性菌中以大肠埃希菌最常见，其次为肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌。产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率分别为36.7%和30.2%，前者低于2016年CHINET细菌耐药性监测数据（45.2%），但后者却高于2016年CHINET数据（25.2%）[11]。NBSI患者中MDRO检出率显著高于CABSI。NBSI中，MDRO检出率最高的临床科室为ICU，其次为肾内科，可能与这些科室患者病情重、住院时间长、有创操作多等因素有关，易于出现医院感染。从院感防控角度，应对上述病区进行进一步流行病学调查，以便采取切实有效的感染控制措施防止MDRO播散或引起大范围流行。本研究还显示，肺炎克雷伯菌中MDRO主要来源于医院感染，而非MDRO绝大多数来源于社区获得性感染（P＜0.01）。碳青霉烯类抗生素曾被认为是多重耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线，但CRE的出现尤其是CRKP检出率逐年升高，已成为当前临床抗感染治疗的难点。2017年CHINET中国细菌耐药性监测数据显示[12]，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率已分别升至20.9%和24.0%，较2005年上升近8倍（分别为3.0%和2.9%）。本研究中T2DM合并BSI患者血标本中所分离出的CRKP超过20%，与2017年CHINET中国细菌耐药性监测数据接近[12]。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药最主要的耐药机制是产生KPC型碳青霉烯酶或新德里金属β内酰胺酶（NDM-1）型金属酶。2013年美国CDC数据显示CRE所致BSI的病死率高达50%[13]。杨修文等[14]报道CRKP所致BSI患者28 d病死率达40.0%。由CRKP引发的BSI病死率高，已成为患者院内死亡的独立危险因素[15]。临床上对于CRE感染，可供选择的抗生素有限，包括替加环素、多黏菌素及头孢他啶-阿维巴坦等，但目前认为单种抗生素治疗CRE感染疗效均较差，建议采用包含上述抗生素在内的联合治疗方案，对于危重症患者尚需结合治疗药物药动学和药效学特点才能提高CRE感染的救治成功 率[16]。

革兰阳性菌中，金葡菌是社区和医院感染的重要病原体之一。陈熔等[17]报道金葡菌BSI的90 d病死率为12.5%，而MRSA感染为预测金葡菌BSI患者预后不良的危险因子之一。本研究显示，T2DM合并BSI最常见的革兰阳性菌为金葡菌，尤以留置血管内导管（如接受血液透析）的T2DM患者居多，其次为凝固酶阴性葡萄球菌和β 溶血链球菌。金葡菌中MRSA的检出率为33.3%，与2017年CHINET数据（35.3%）[12]和刘永芳等[18]报道（2 9.7 3%）相近，低于陈熔等[17]的报道（51.8%），反映MRSA检出率存在一定的地区差异。本研究中血标本分离的金葡菌对万古霉素和利奈唑胺仍保持高度敏感，其次对利福平和庆大霉素较为敏感，敏感率分别为94.4%和80.0%。

真菌BSI是临床最常见的侵袭性真菌感染[19]，近年来，其在NBSI中比率呈上升趋势，尤以念珠菌属感染多见。念珠菌占BSI检出菌的4.75%[18]、占I CU BSI检出菌的6.2%[20]和NBSI检出菌的13.5%[21]。本研究中，念珠菌仅占T2DM合并BSI检出菌的1.9%，明显低于上述报道，其主要原因可能在于真菌培养技术及临床医师及时送检血标本真菌培养的意识欠缺，导致了其检出率偏低。因此应向临床医师加强宣传，提高血真菌培养送检率，同时改进真菌培养、鉴定技术。

总之，本研究显示，革兰阴性菌是T2DM合并BSI的主要致病菌，其中以大肠埃希菌最常见，革兰阳性菌中最常见的致病菌为金葡菌。NBSI中MDRO检出率明显高于CABSI，其病区分布以ICU最常见，产ESBL肺炎克雷伯菌检出率高。对于T2DM合并BSI患者，经验性抗菌治疗需综合考虑患者感染获得场所、原发感染部位及该地区细菌耐药情况等因素选用抗菌药物，从而及时、有效的抗菌治疗以改善预后。