中国免疫学会神经免疫分会

抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体(anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG)相关疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)是近年来提出的一种免疫介导的中枢神经系统(central nervous system，CNS)炎性脱髓鞘疾病。目前研究认为，MOG-IgG可能是MOGAD的致病性抗体，MOGAD是不同于多发性硬化(multiple sclerosis，MS)和视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的独立疾病谱。MOGAD在儿童发病率较高，性别差异不明显[1-3]。MOGAD可为单相或复发病程，主要症状包括视神经炎(optic neuritis，ON)、脑膜脑炎、脑干脑炎和脊髓炎等。糖皮质激素(下文简称“激素”)治疗MOGAD有效，但患者常出现激素依赖而反复发作。多数MOGAD患者预后良好，部分遗留残疾。

2018年，国际上提出的《MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测专家共识》[4]和《MOG-IgG相关疾病的拟诊断标准》[5]建议把MOGAD定义为一种独立疾病谱。

1 MOGAD的概念

既往研究显示MOGAD与MS和急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)存在一定相关性[6-7]。近年研究表明 MOGAD在血清抗水通道蛋白-4抗体(anti-aquaporin-4 antibody，AQP4-IgG)阴性的NMOSD和复发性ON中更常见[8-10]。但目前尚无一种特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs)可囊括MOGAD的所有表现(图1)，仅从临床症状上，MOGAD既可符合非典型MS、AQP4-IgG阴性NMOSD、ADEM的诊断标准，又可表现为局限性的ON和横贯性脊髓炎(transverse myelitis，TM)。国内外学者对MOGAD的系列研究发现，MOGAD具有区别于其他IIDDs的临床特征，且MOG-IgG滴度与MOGAD病情严重程度相关[11-13]。病理学研究发现MOGAD有独特的免疫病理改变[14]。此外，动物实验结果亦支持MOG-IgG是一种致病性抗体，而非髓鞘脱失继发的“旁观者效应”或免疫反应[15]，MOGAD与MS、NMOSD等存在不同的发病机制[16]。

2 MOGAD临床表现和分型

MOGAD男女发病比例为1∶2～1∶1。起病前可有感染或疫苗接种等诱因，诱因出现后4 d至4周内发病。MOGAD可呈单相或复发病程，复发者可出现频繁发作。MOGAD病灶可广泛累及CNS，临床表现多样，包括ON、脑膜脑炎、脑干脑炎、脊髓炎等，可为单一症状或以上症状的多种组合，这些症状的确认需要相应的影像学支持[3-5，11-13，17]。

2.1 临床表现的年龄相关性MOGAD在儿童中较成人中更常见。有研究发现，儿童队列MOG-IgG阳性比例(40%)高于混合队列(29%)和成人队列(22%)[1]。此外，MOGAD临床表现存在年龄相关性特征，儿童多表现为ADEM样表型(ADEM、ADEM相关性ON、多时相ADEM和脑炎)，而成人多表现为视神经-脊髓表型(ON，脊髓炎)和脑干脑炎[18-19]。

注：MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，表1～2同；MOGAD：抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病，图2～6、表1～2同；MS：多发性硬化，NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病，AQP4-IgG：抗水通道蛋白-4抗体，ADEM：急性播散性脑脊髓炎，表2同；ON：视神经炎，图6、表1～2同；TM：横贯性脊髓炎，表1同；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸 图 1 MOGAD与其他IIDDs在临床表现方面的关系示意图

2.2 临床分型

2.2.1ON：ON是MOGAD最常见的临床分型，在成年患者中视神经累及率可高达90%[17，20]。男女发病比例波动于1︰2.8～1︰0.8之间[1，17，21]。MOGAD相关的ON(MOGAD-ON)患者常诉有比较明显的眼痛或眼球转动痛，常合并眼眶痛；急性期出现单眼或双眼视力急剧下降、视野缺损、色觉改变以及对比敏感度下降。发病部位可累及双侧视神经，特别是视神经前段，导致视盘水肿多见(90%)。MOGAD-ON常合并眼眶结缔组织受累，导致视神经周围炎[22]。另外，MOGAD患者视神经本身水肿明显。而在其他类型ON，如MS、NMOSD相关的ON，视神经水肿轻，且极少出现眼眶结缔组织受累[22-23]。MOGAD-ON的另一特点是复发率高，复发周期短[4，24-26]，所以在复发性ON中MOG-IgG阳性更常见[20]。研究显示，MOGAD中ON复发率最高(64%)，其次为脊髓炎(50%)，同时伴有ON和脊髓炎的MOGAD最低(41%)[17，20]，儿童患者复发率低于青年(P<0.05)和中年成人(P<0.05)[27]。MOGAD-ON的视功能预后较好。

2.2.2脑膜脑炎：除脑部局灶性定位症状外，意识障碍、认知障碍、行为改变或癫痫发作是MOGAD的常见脑部症状，可伴随脑膜炎症状[28-33]。国内研究结果显示，MOGAD出现癫痫的比例达10.3%～24.0%[30，32-33]，部分以癫痫为首发症状，或在病程中出现。12%的MOGAD患者出现不同程度的脑膜受累表现，包括头痛、恶心、呕吐和脑膜刺激征等[30]。存在脑膜炎表现的MOGAD常合并颅内压升高，脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)白细胞可超过100×106/L，并伴随CSF总蛋白水平上升[30]。出现脑膜脑炎的MOGAD患者脑电图可有慢波表现[30，32-33]。

2.2.3脑干脑炎：30%的MOGAD可出现脑干脑炎表现。MOGAD脑干脑炎的症状包括呼吸功能衰竭、顽固性恶心和呕吐、构音障碍、吞咽困难、动眼神经麻痹和复视、眼球震颤、核间性眼肌麻痹、面神经麻痹、三叉神经感觉迟钝、眩晕、听力丧失、平衡障碍等[34-35]。同样，脑干脑炎必须有提示脱髓鞘病变的影像学证据。

2.2.4脊髓炎：MOGAD出现脊髓炎者大约占20%～30%。MOGAD脊髓炎可为长节段性TM，也可见短节段脊髓炎，可出现肢体乏力、感觉障碍和二便障碍等自主功能症状。国外研究结果显示，MOGAD脊髓炎累及腰髓和圆锥常见。脊髓炎后可残留括约肌和/或勃起障碍[1，4-5，11-12，17]。

2.2.5其他特殊类型：已有MOGAD炎性脱髓鞘假瘤表现的报道。根据假瘤累及部位，患者可出现多种不同的临床表现。脑活组织检查显示，此型患者可有T细胞、巨噬细胞浸润和补体介导的脱髓鞘等病理改变[36]。

MOG-IgG在其他炎症性疾病中亦可被检测到，如与抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体抗体共阳性。MOG-IgG阳性的抗NMDA受体脑炎患者对激素和免疫球蛋白治疗反应良好[37]。

3 实验室检查

3.1 MOG-IgG检测MOG-IgG是MOGAD的诊断生物学标志物。所有IIDDs患者血清和(或)CSF MOG-IgG阳性率约为6%。目前国际推荐的MOG-IgG检测方法是细胞法(cell-based assay，CBA)。MOG抗原必须使用全长人MOG。同时建议使用Fc特异性二抗，以避免与IgM和IgA抗体发生交叉反应。因MOG-IgG在外周血产生，故血清是首选的检测样品，CSF检测仅提供补充信息[4-5]。

目前认为，MOG-IgG阳性的临床意义应结合患者临床表现进行解读。如患者不符合MOGAD常见临床表型，建议使用不同的CBA检测方法对阳性血清样品进行重复检测，以降低检测方法假阳性的风险[4-5]。此外，鉴于NMOSD与MOGAD临床症状的相似性，推荐对所有AQP4-IgG阴性的NMOSD患者进行血清MOG-IgG检测。

血清MOG-IgG滴度与疾病活动性相关，在疾病急性期其滴度高于缓解期；此外，血清MOG-IgG滴度也与治疗状态相关，患者经免疫抑制或血浆置换治疗后其滴度下降。部分MOGAD患者为单相病程，MOG-IgG可于症状恢复后消失[17，38]。因此，对于临床高度怀疑MOGAD而MOG-IgG检测为阴性患者，建议在急性发作期、未治疗的间隔期或血浆置换治疗后1～3个月重新检测。

血清MOG-IgG滴度水平变化与临床病程相关。MOG-IgG持续阳性的MOGAD患者更可能出现复发性病程，而MOG抗体滴度下降与单相病程相关。免疫调节治疗期间血清MOG-IgG可转化为阴性。因此，建议MOGAD患者发病后6个月和1年后复查MOG-IgG，以指导治疗[1]。

3.2 CSF检查MOGAD患者CSF常规检查指标可正常，50%患者CSF中白细胞计数>5×106/L。CSF蛋白水平也可升高。10%的MOGAD患者IgG寡克隆区带阳性[1，4-5，17]。

4 影像学检查

CT对MOGAD诊断价值有限，因此推荐临床进行MRI检查。

4.1 MRI检查方法

4.1.1脑部MRI：推荐常规MRI平扫加增强扫描，平扫包括横断面T1/T2/FLAIR和DWI像扫描，增强后扫描包括横断面和矢状面T1像。

4.1.2脊髓和视神经MRI：由于脊髓和视神经都是细长帯状结构，成像有一定难度，需要细致选择MRI参数。视神经成像需要仔细选择定位线角度，尽量在横断面显示视神经全程。推荐平扫横断面和冠状面T1/T2像，增强后横断面及冠状面T1像，全部扫描需要薄层(层厚2 mm)。增强前、后T1扫描都需要压脂。脊髓MRI推荐平扫矢状面T1/T2像以及病灶所在节段横断面T2像，增强后推荐矢状面T1像扫描。

4.2 MRI表现与MS以及NMOSD比较， MOGAD缺乏病理特异性的影像表现，现就目前文献报道的MRI特征，按累及部位进行阐述。

4.2.1视神经：累及前部多见，包括视盘；长节段病灶多见，长度20 mm左右；视神经增粗明显，边缘模糊，明显和均匀强化；双侧多见(图2)。

图 2 MOGAD患者视神经MRI检查横断面增强T1像显示病灶累及右侧视神经球后段全程及视盘，视神经明显增粗及显著强化

4.2.2头颅：病灶分布不如MS具有特异性，两侧脑室旁白质区病灶多见，皮层、丘脑、海马病灶在MOGAD具有相对特异性，病灶亦可见于胼胝体、内囊和脑干、小脑[39]。多发病灶常见，病灶绝大多数呈现斑片状。大病灶可类似于脱髓鞘假瘤样，中、小病灶一般数目不多。病灶可有或无强化，脑病或癫痫患者有时可出现软脑膜强化(图3)。

图 3 MOGAD患者头颅MRI检查可见病灶广泛累及幕上、下结构，病灶形态呈多样性，如可累及左侧额叶皮层和/或两侧皮层下(A)，胼胝体压部(B)，两侧丘脑(C)，左侧海马、右侧小脑和脑干被盖部(D)，脑干(E)以及白质大病灶，呈脱髓鞘假瘤样(F)

4.2.3脊髓：可出现长节段及短节段病灶，短节段病灶相对多见，横断面病灶可见于脊髓中央或周边，斑片状。脊髓病灶累及腰髓和圆锥常见(图4)。

图 4 MOGAD患者脊髓MRI检查可见延髓及颈髓多发短节段病灶(A)，病灶可累及腰骶髓(B)

图 5 MOGAD患者急性期眼底检查可发现显著视盘水肿，视盘边缘不清

5 眼科检查

5.1 眼底检查MOGAD急性期可发现显著视盘水肿/乳头炎/视盘肿胀(图5)，而视盘表现正常的球后ON型比较少见。在水肿发展迅速且严重的患者会出现视盘线状出血表现。随病程进展，水肿消退，大多数患者可观察到视盘苍白或视神经萎缩，视神经纤维厚度变薄明显[40-41]。

5.2 视野MOGAD患者急性期视野缩小，如治疗及时，多视力恢复较好，甚至完全无视野损伤。但重症及治疗不及时的患者会有视野残余损伤[42]。

5.3 视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)急性发作期由于受ON的影响，VEP表现明显，P100 波潜伏期延迟，振幅降低程度与视神经受累的严重程度相关[17，43]

5.4 光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)虽然MOGAD-ON的视功能转归明显优于NMOSD-ON，然而两者在视神经结构损伤方面却无显著差异，MOGAD-ON患者急性发作后视盘周围视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL)及视网膜节细胞-内丛状层复合体带(ganglion cell/inner plexiform， GCIP)出现明显变薄。此外，由于MOGAD-ON的复发率更高，随着复发次数的增加pRNFL有变薄趋势[25]。值得注意的是，MOGAD-ON存在隐匿性视神经萎缩现象，即患者无视功能恶化主诉，甚至视野也维持正常，然而在常规复诊中却检测出视神经纤维层变薄[44-45]。这一现象在NMOSD-ON患者中未见报道。

图 6 一例31岁男性MOGAD-ON患者的视野图：2014年3月及2018年5月两次左眼出现ON，治疗后视野基本恢复正常；右眼视野均正常

现以一例31岁男性MOGAD-ON患者眼科检查结果示例(图6～9)。该患者2014年3月左眼出现ON，治疗后视力1.0，视野基本恢复正常(图6)，当时右眼视野及OCT检查均正常(图6～7)；2018年5月再次左眼视力下降就诊，治疗后恢复，双眼视力1.0，视野正常(图6)，然而OCT显示右眼神经纤维层厚度较2014年显著变薄(图7)，眼底彩照右眼视盘变苍白(图8)，右眼VEP检查：60度方格中度延迟，15度方格重度延迟，支持视神经脱髓鞘改变(图9)。眼科检查所用仪器：(1)视野计型号：Humphery field analyzer ：STATPAC， Allergan Humphrey， San Leando，Calif。(2)OCT型号：HD-OCT with EDImode：Heidelberg Engineering， Heidelberg， Germany。(3)眼电生理诊断系统：RETI-Port/Scan 21， Germany。

图 7 一例31岁男性MOGAD-ON患者的OCT图：2014年右眼OCT检查正常，2018年5月OCT显示右眼神经纤维层厚度较2014年显著变薄

图 8 一例31岁男性MOGAD-ON患者的眼底彩照(2018年5月)示双侧视盘苍白

注：VEP：视觉诱发电位，表1同。 图 9 一例31岁男性MOGAD-ON患者的VEP图(2018年5月)：右眼60度方格中度延迟，15度方格重度延迟；左眼60度及15度方格均重度延迟

表1 中国专家组建议的MOGAD诊断标准a

符合以下所有标准:(1)用全长人MOG作为靶抗原的细胞法检测血清MOG-IgG阳性(2)临床有下列表现之一或组合:①ON,包括慢性复发性炎性视神经病变;②TM;③脑炎或脑膜脑炎;④脑干脑炎(3)与CNS脱髓鞘相关的MRI或电生理(孤立性ON患者的VEP)检查结果(4)排除其他诊断

注：a应注意的是，由于可能存在MOG-IgG短暂阳性或低MOG-IgG滴度的患者，因此对于存在非典型表现的患者，且在第2次采用不同细胞法检测后未确认MOG-IgG阳性的患者，应诊断为“可能MOGAD”；CNS：中枢神经系统

目前，对于MOGAD患者其他视功能如色觉和对比敏感度方面的变化，尚缺乏相关临床研究证据。

6 MOGAD诊断

6.1 诊断原则暂无特征性的临床症状可以直接提示MOGAD诊断。在血清MOG-IgG阳性基础上，以病史和临床表现为依据，结合辅助检查，尽可能寻找亚临床和免疫学证据辅助诊断。同时，需要排除其他疾病可能。近期，国际上两个研究组提出了初步诊断标准，分别把该疾病谱命名为“MOG脑脊髓炎”[4]和“MOG-IgG相关疾病”[5]。国内专家参考上述诊断标准，形成了我国MOGAD推荐诊断标准的建议(表1)。

6.2 鉴别诊断除与常见的IIDDs如MS和NMOSD进行重点鉴别外(表2)，还需要与神经结核、神经梅毒、脊髓亚急性联合变性、Leber遗传性视神经病变、血管炎、神经白塞病、CNS淋巴瘤、脑胶质瘤病、副肿瘤性神经系统疾病等鉴别[4-5，46-47]。

表2 MOGAD与MS和NMOSD的鉴别诊断[1，4-5]

注：CSF：脑脊液

7 MOGAD的治疗

目前，MOGAD治疗研究数据有限，治疗推荐均来自一些小样本、回顾性研究，并借助其他自身免疫性疾病的经验。因此，MOGAD没有统一治疗方法，基于专家共识的治疗指南具有重要意义。MOGAD的治疗分为急性期治疗和缓解期治疗[2，17]。

7.1 急性期治疗主要药物及疗法包括激素、静脉注射大剂量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)和血浆置换(plasma exchange，PE)。

7.1.1激素：(1)推荐意见：激素治疗有助于急性期MOGAD患者的神经功能恢复，在多个回顾性病例研究中，有效率达50%～90%[17，48]。(2)推荐用法：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量维持。成人甲泼尼龙1 g静脉注射，1次/d，共3～5 d；逐渐减量，改为泼尼松60 mg口服，1次/d；递减至中等剂量30～40 mg/d时，依据免疫抑制剂起效快慢与之衔接，逐步放缓减量速度，如每2周递减5 mg，至10～15 mg口服，1次/d，长期维持，一般维持6个月至1年。儿童起始剂量为甲泼尼龙静脉注射20～30 mg/(kg·d)，参考成人方案阶梯减量。(3)注意事项：部分MOGAD患者对激素依赖，减量过程中可出现病情再次加重。对这部分患者激素减量要慢，并可与免疫抑制剂联合使用。

7.1.2IVIg：借鉴其他自身免疫疾病的治疗措施，对大剂量激素冲击治疗疗效差的MOGAD患者，可试用IVIg治疗。剂量0.4 g/(kg·d)，连续用5 d为1个疗程。

7.1.3PE：PE可能是激素和IVIg治疗失败后的一个选择。小样本研究显示，对激素治疗无效的MOGAD患者行PE后显示较良好的预后[49]，但一些患者神经功能仅部分恢复[17]。建议行PE治疗5～7次，每次置换血浆1～2 L。临床应避免PE与IVIg同时使用。

7.2 缓解期治疗对于已出现复发的MOGAD患者应进行缓解期预防复发的治疗，对于初次发作的MOGAD患者是否需要长期免疫调节治疗有待进一步观察，需要根据患者受累部位、病情轻重、MOG-IgG滴度和阳性持续时间等综合评估。不同免疫药物，包括小剂量激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗和氨甲蝶呤等，可能会降低 MOGAD患者的复发风险，特别是当治疗持续3个月以上时。但对MS有效的疾病修正治疗药物(disease modifying therapy，DMT)，如干扰素-β、醋酸格拉替雷和那他珠单抗等可能对MOGAD无效[1-2，17]。

7.2.1小剂量激素维持治疗：(1)推荐意见：现有多个回顾性研究提示，小剂量激素维持治疗能减少MOGAD复发概率。同时，借鉴NMOSD等其他免疫性疾病的诊疗经验，小剂量激素联合其他免疫抑制药物可能使患者获益[4，19，48]。(2)推荐用法：建议10～15 mg/d的泼尼松(或相等当量的其他口服激素)。治疗时间少于3个月的患者复发概率是治疗时间更长患者的两倍，因此建议小剂量激素维持治疗应超过6个月。

7.2.2硫唑嘌呤：(1)推荐意见：硫唑嘌呤有可能减少MOGAD复发，尤其与小剂量激素联合应用[17，50]。(2)推荐用法：按体质量2～3 mg/(kg·d)单用或联合口服泼尼松〔按体质量0.75 mg/(kg·d)〕。一般于硫唑嘌呤起效后(4～5个月)将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。

7.2.3吗替麦考酚酯：(1)推荐意见：此药物对MOGAD疗效尚未明确。有研究提示吗替麦考酚酯和激素联合治疗似乎有效；然而这种效果在激素逐渐减量后减弱。由于吗替麦考酚酯需要数个月才能充分起效，因此联合使用的泼尼松需缓慢减量[48]。(2)推荐用法：推荐用法为1～1.5 g/d口服。

7.2.4利妥昔单抗：(1)推荐意见：小样本量研究提示，33%～100%的MOGAD患者对利妥昔单抗治疗有效[17，48，51-52]。(2)推荐用法：使用方法尚未统一，目前最常用方法是按体表面积375 mg/m2计算剂量，第1天及第15天分别静脉注射。大部分患者利妥昔单抗治疗后B淋巴细胞消减可维持6个月，若B淋巴细胞再募集可进行第2疗程治疗。

7.2.5其他药物：氨甲蝶呤耐受性较好，价格较低，适用于不能耐受硫唑嘌呤副作用及经济条件有限的患者。有研究通过对试用氨甲蝶呤治疗的6例MOGAD患者进行观察发现，其中5例保持病情稳定[48]。推荐15 mg/周单用，或与小剂量激素合用。亦有研究对7例MOGAD患者接受持续间断性IVIg治疗进行观察，其中4例无复发[48]。 Jarius等[17]研究发现1例MOGAD患者经IVIg治疗11个月和停止用药12个月内无复发。

志谢：感谢上海五官科医院田国红教授提供MOGAD视神经MRI表现图片。感谢中山大学中山眼科中心谭笑医生提供MOG视神经炎病例及资料整理。

执笔者：邱伟 (中山大学附属第三医院)，徐雁 (北京协和医院)

讨论专家(按姓氏汉语拼音顺序)：

安中平(天津市环湖医院)、卜碧涛(华中科技大学附属同济医院)、陈向军(复旦大学附属华山医院)、程琦(上海交通大学附属瑞金医院)、楚兰(贵州医科大学附属医院)、初曙光(同济大学附属东方医院)、董会卿(首都医科大学宣武医院)、杜彦辉(宁夏医科大学总医院)、段瑞生〔山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)〕、郭力(河北医科大学附属第二医院)、胡学强(中山大学附属第三医院)、黄德晖(解放军总医院第一医学中心)、李海峰(首都医科大学宣武医院)、李宏增(空军军医大学唐都医院)、李泽宇(内蒙古医科大学附属医院)、李柱一(空军军医大学唐都医院)、廖小平(海南医学院)、刘广志(首都医科大学附属北京安贞医院)、刘卫彬(中山大学附属第一医院)、莫雪安(广西医科大学神经病学研究所)、戚晓昆(解放军总医院第六医学中心)、秦新月(重庆医科大学附属第一医院)、邱伟(中山大学附属第三医院)、施福东(天津医科大学总医院)、汪鸿浩(南方医科大学附属南方医院)、王佳伟(首都医科大学附属北京同仁医院)、王津存(空军军医大学西京医院)、王丽华(哈尔滨医科大学附属第二医院)、王满侠(兰州大学附属第二医院)、王维治(哈尔滨医科大学附属第二医院)、魏东宁(解放军总医院第八医学中心)、吴卫平(解放军总医院第二医学中心)、吴晓牧(南昌大学附属第一医院)、肖保国(复旦大学附属华山医院)、徐雁(北京协和医院)、许贤豪(北京医院 国家老年医学中心)、杨晖(中山大学附属中山眼科中心)、张华(北京医院 国家老年医学中心)、张美妮(山西医科大学附属第一医院)、张星虎(首都医科大学附属北京天坛医院)、张旭(温州医科大学附属第一医院)、赵玉武(上海交通大学附属第六人民医院)、郑雪平(青岛大学附属医院)、钟晓南(中山大学附属第三医院)、周红雨(四川大学华西医院)、周文斌(中南大学湘雅医院)