周艳丽 许剑怡 王宏娟

[摘要] 虫草素是从蛹虫草中分离的一种核苷类抗生素，具有多种生物活性，如抗菌、抗病毒、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、降糖降脂和抗衰老等。虫草素对肺部、肝脏、肾脏和胃部等疾病有一定的治疗作用，也可以作为化妆品和保健品原料，还可以用于畜牧业。随着研究的逐步深入，虫草素的药理作用渐渐被挖掘，其作用机制也愈发清晰。本文总结了近些年来虫草素的药理作用研究及其应用，为后续更加深入地研究虫草素的药理作用和应用奠定了基础。

[关键词] 虫草素;抗炎;抗肿瘤;免疫调节;降糖降脂;抗衰老;应用前景

[中图分类号] R96          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（b）-0039-04

[Abstract] Cordycepin is a nucleoside antibiotic isolated from Cordyceps militaris， which has a variety of biological activities， such as antibacterial， antiviral， anti-inflammatory， immune regulation， anti-tumor， hypoglycemic and anti-aging， etc. Cordycepin has a certain therapeutic effect on lung， liver， kidney， stomach and other diseases. It can also be used as cosmetics， health products and animal husbandry. With the deepening of research， the pharmacological effect of cordycepin has been gradually explored， and its mechanism has become increasingly clear. In this paper， we summarize the research and application of cordycepin in recent years， which lays a foundation for further study of cordycepin.

[Key words] Cordycepin; Anti-inflammatory; Anti-tumor; Immune regulation; Hypoglycemic and lipid-lowering; Anti-aging; Application prospects

虫草素亦称虫草菌素、冬虫夏草素、3′-脱氧腺苷，属于嘌呤类生物碱。虫草素可通过发酵提取而来，也可通过生物合成或化学合成得到[1]，目前主要从蛹虫草相关培养物中提取。虫草素作为一种天然活性物质，对人体内脏、神经系统、呼吸系统、免疫系统等都具有较强的保护作用，一直以来备受国内外学者的关注。本文对近年来关于虫草素研究的相关文献进行总结，现将研究进展综述如下：

1 虫草素的药理作用

1.1 抗菌抗病毒

虫草素作为一种核苷类抗生素，对细菌、真菌、病毒等病原微生物具有多重调节作用。研究发现，虫草素对部分杆菌（如枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌等）和球菌（如金黄色葡萄球菌、链球菌）表现抑制作用[2-3]。对鼠白血病病毒、人类疱疹病毒4型、流感病毒等亦表现出抑制作用[4]。目前已有的研究并未显示病菌对虫草素产生抗药性，因而可以在深入研究虫草素抗菌机制的基础上，进行抗菌制剂的研发。

1.2 抗炎

虫草素已被证明能阻止许多炎症过程，并且可以通过不同的途径抑制和缓解机体的炎性反应，可作为开发治疗各种炎性疾病的高效低毒抗炎药的候选者[5]。虫草素在治疗过敏性皮肤病有一定的潛力。Han等[6]发现，虫草素可以降低特应性皮炎小鼠血清中的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素（IL）-4、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α水平;减少肥大细胞和嗜酸粒细胞的浸润;降低TSLP、巨噬细胞炎症蛋白-2和细胞间黏附分子-1蛋白水平。虫草素也可能用于与疼痛和炎症相关疾病的治疗，如骨关节炎[7]。此外，虫草素可以通过抑制炎性反应调节神经系统疾病，如神经退行性疾病[8]等。

1.3 抗肿瘤

虫草素因其通过多种机制对多种类型癌症的治疗潜力而被广泛认可。研究发现，虫草素在多种癌症类型细胞，如人肺癌细胞[9]、人脑癌细胞[10]、人大肠癌细胞[11]等中具有抗肿瘤活性。目前，虫草素发挥抗肿瘤的作用机制：抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，调控细胞周期，抗肿瘤细胞侵袭和迁移，抑制肿瘤血管生成，增强对药物的化学敏感性及其相应的信号通路（ERK、Akt/p38、AMPK等）等[9-13]。虫草素对不同的癌症类型的作用机制可能有差异，但是众多研究表明，虫草素有望成为潜在的癌症联合治疗药物。此外，研究者应通过比较、针对不同的癌症类型加强对其抗癌机制的深入研究。

1.4 免疫调节

虫草素对免疫相关疾病具有一定的防治作用。Wang等[14]发现，虫草素可显著增强BALB/c小鼠的体液和细胞免疫，无任何副作用，可以作为乙型肝炎疫苗的潜在佐剂。Jeong等[15]发现，给予2 μg/mL的LPS刺激，小鼠脾脏细胞中IL-4、IL-10的水平增加促进免疫;而Seo等[16]发现，给予3 μg/mL的LPS刺激，IL-4、IL-10和TNF-α的水平反而降低。说明虫草素可以起到双向免疫调节的作用。此外，虫草素还可以通过提高细胞免疫功能而产生免疫调节作用[17]。

1.5 降糖降脂

虫草素具有降糖降脂功效，对与血糖、血脂相关的疾病如糖尿病、高脂血症等也有一定的调节作用。Ma等[18]在给予糖尿病小鼠施用有效剂量的虫草素后，血糖水平降低47%，肝糖原含量增加214%，口服葡萄糖耐量明显改善，糖尿病引起的肾及脾脏的损伤得到保护，而且大剂量3600 mg/kg的虫草素对正常小鼠的体重和主要器官没有显示出显著影响。笔者团队研究发现，虫草素具有降脂作用，其作用机制：①通过腺苷A1受体介导泌乳素的分泌来调节体重[19];②转化为虫草素单磷酸，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），促进脂质分解，抑制脂质合成[20];③降低脂滴相关基因Fsp27和Perilipin1的表达，从而抑制脂肪滴合成，诱导脂肪滴降解[21];④促进褐色脂肪组织转化或白色脂肪组织褐变而增加能量消耗[22]。有关虫草素的降脂机制还需要广大研究机构参与深入研究，并提供更加可靠与具体的实验数据与临床研究，为开发虫草素降脂药物提供基础。

1.6 抗衰老

体内体外实验均证明虫草素具有抗衰老的功效，但其作用机制有待进一步的研究。Lee等[23]用虫草素预处理人皮肤成纤维细胞，可以有效抑制UVB诱导的NF-κB活性，影响其与p50和p65亚基的结合，并促使IκB降解的增加被抑制。该研究的结果证明了虫草素对人成纤维细胞的抗衰老作用，并且还提出了其作为抗衰老化妆品成分的可能性。Ramesh等[24]发现虫草素可有效恢复老年大鼠的抗氧化状态和降低脂质过氧化。

1.7 其他药理作用

除了以上生物活性和药理作用外，虫草素还有改善慢性肾病、调节睡眠、抗血栓等功效。Sun等[25]研究发现，蛹虫草通过影响TLR4/NF-κB氧化还原信号通路改善慢性肾病。Hu等[26]研究发现，虫草素可以通过大鼠腺苷受体增加非快速眼动睡眠。Kwon等[27]体内外实验均发现富含虫草素的WIB-801 CE（冬虫夏草菌丝的乙醇提取物）可以抑制胶原蛋白和ADP诱导的血小板活化及其相關的血栓形成。

2 虫草素的应用前景

2.1 虫草素在医药行业中的应用

虫草素是多种治疗领域中有希望的候选药物。目前以虫草素为主要活性成分的药品正逐步投放市场。早在1997年美国已将虫草素用于一期临床实验。我国用于治疗白血病由虫草素合成的新药也已进入Ⅰ期临床阶段[28]。此外，虫草素可用作免疫增强剂[29]、放射增敏剂[30]以及新的伤口愈合功能材料等[31]。

2.2 虫草素在化妆品行业中的应用

已有文献报道，虫草素在皮肤调节及皮肤过敏性炎症[6]等方面有潜在治疗效果。另外，虫草素具有抗光老化和抗色素沉着的活性[23，32]。近年来，虫草素在护肤领域的应用已经兴起。笔者团队研究发现，虫草素通过微针或促渗剂两种促渗方式均能达到明显的透过角质层，并在透皮后作用于皮肤[33]。而且笔者团队正在研究虫草素产品（面膜、咖喱、面霜和精华液等）的皮肤屏障、美白和抗衰老功效，已具有初步成效。当然，虫草素更多潜在的生物活性亦需要各机构参与研究开发，并提供更加可靠与具体的实验数据与临床研究，以开发更多的虫草素皮肤外用制剂及功效性护肤产品，为虫草素在化妆品领域的广泛应用奠定基础。

2.3 虫草素在功能性食品行业中的应用

虫草素具有广泛的药理作用使其在功能性食品中的应用成为可能。刘璐[34]研究了蛹虫草及其功能活性成分虫草素对传统酿造微生物（乳酸菌、酵母菌、米曲霉等）生长的影响，并应用于焙烤虫草食品中。刘阳等[35]以蛹虫草、何首乌、当归、党参、枸杞为原材料，配以果汁调味，制备养发虫草饮料。随着对虫草素药理作用的深入研究，虫草素也得到了广泛应用，将其添加到各类食品、饮料、酒、茶和糖果中，从而发挥其功效，这将成为未来食品行业很重要的一个研究方向。

2.4 虫草素在畜牧养殖业中的应用

虫草素具有的多种生物活性，在畜牧养殖中具有很大的应用价值。Quy等[36]研究发现，从蛹虫草成功分离的虫草素是一种高效的植物生长抑制剂，0.04 mg/mL虫草素对萝卜的萌发和生长的抑制分别比苯甲酸和草甘膦高3.8～5.9倍和3.3～3.7倍;虫草素降低了植物叶绿素和类胡萝卜素含量，且与苯甲酸相比高2.0～9.5倍，而脯氨酸、总酚和总黄酮含量增加了1.2～1.8倍;并且虫草素可以促进萝卜地上部分电解质渗漏和丙二醛积累。伴随着生物技术的不断发展，虫草素在未来的畜牧业中具有一定的发展前景。

3 展望

大量文献表明，虫草素具有明确的抗菌、抗病毒、抗炎症、免疫调节、抗肿瘤、降糖降脂和抗衰老等多种药理作用，还能够用于改善慢性肾病、调节睡眠、抗血栓等。目前，虫草素的药理学研究主要集中于体外实验。由于虫草素脂溶性较差，在体内代谢时间短[37]，体内研究有一定的困难。开发用于临床前和临床研究的虫草素制剂具有很大的发展前景。目前用于改善虫草素在体内代谢的方式主要有三种：对虫草素结构进行化学修饰[38];采用药物载体[39];将虫草素与金属配合物结合[40]，从而增加虫草素的脂溶性。虫草素目前可以通过多种培养技术来获得，并且具有无限开发的潜力。通过深入了解虫草素的药理活性及其作用机制，虫草素在今后的医药研发、化妆品和食品保健行业均会有更大的利用价值。

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（收稿日期：2019-08-28  本文编辑：李亚聪）